На правах рукописи.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Иванов Дмитрий Олегович

 

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ СЕПСИСА

НОВОРОЖДЕННЫХ

 

 

14.00.09 - Педиатрия

 

 

 

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Санкт-Петербург 2002

doivanov@yandex. ru

Работа выполнена на кафедре педиатрии ФПК и ПП ГОУВПО «Санкт-Петербургская госу­дарственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ».

 

 

 

 

 

 

Научный консультант:                                  доктор медицинских наук, профессор Н.П. Шабалов

 

 

 

Официальные оппоненты:

засл. деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор И.М. Воронцов доктор медицинских наук, профессор И.И. Евсюкова доктор медицинских наук, профессор Ф.П. Романюк

 

 

 

 

Ведущая организация: Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. академика И. П. Павлова.

 

 

 

 

 

 

Защита диссертации состоится " 9 " сентября 2002 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного ученого совета Д 208.087.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2).

 

 

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государствен­ной Педиатрической медицинской академии.

 

 

Автореферат разослан "15" июля 2002 г.

 

 

 

 

 

Ученый секретарь

Специализированного совета                                                                    доцент В.Л. Лисс

Актуальность темы. Актуальность проблемы определяется высокой смертностью но­ворожденных детей с инфекционно-септическим процессом, отсутствием четких критериев самого диагноза, введением нового понятия - синдрома системного воспалительного ответа (SIRS - systemic inflammatory response syndrome), а также естественными трудностями поста­новки данного диагноза и терапии, связанными с особенностями неонатального периода жиз­ни.

Для неонатологов сепсис представляет исключительно сложную проблему в связи с: 1) физиологическими особенностями иммунного статуса новорожденных, расцениваемыми как временное биологически целесообразное иммунодефицитное состояние связанное с механиз­мами антенатальной иммуносупрессии для обеспечения вынашивания, родовым стрессом и переходным периодом из условий внутриутробного развития к внеутробному. 2) Роды и ранний постнатальный период жизни представляют собой уникальное сочетание экстремальных воздействий (родового стресса: болевого, травматического, холодового, анти­генного и др.) с соответствующим профилем гормонов и цитокинов, требующее непрерывной смены механизмов адаптации на всех уровнях регуляции.

Неонатальный сепсис развивается, как правило, у детей с неблагоприятным течением анте- и интранатального периодов, часто на фоне тяжелого постасфиксического синдрома и у недоношенных. В результате, такой новорожденный уже в момент инфицирования характе­ризуется низкой неспецифической резистентностью, несостоятельностью первого звена про-тивоинфекционной защиты (фагоцитарного), низким уровнем пассивного иммунитета и об­щей иммунологической недостаточностью, что является особенностью неонатального сепси­са. Недоношенные дети имеют особенности процессов адаптации со стороны всех перечис­ленных систем организма.

Х.Saez-Liorens, G.H.McCracken (1993) используют терминологическую трактовку септи­ческого процесса, включающую 4 признака системной воспалительной реакции. На наш взгляд, трактовка Х.Saez-Liorens, G.H.Mc.Cracken дискуссионна, так как, с одной стороны, существенно расширяет границы диагностики сепсиса, а с другой - предполагает, что ДВС-синдром развивается лишь при рефрактерном септическом шоке. Мы, также как и отечест­венные терапевты, считаем ДВС-синдром обязательным патогенетическим компонентом сеп­сиса, тем более, что медиаторы гемостаза, воспаления и иммунитета - общие. В связи с этим трактовка понятия "септический шок", на наш взгляд, должна включать гемокоагуляционный компонент, так как прогрессирующий ДВС-синдром сам ведет к шоку.

Обоснование работы. Клиницисты, как отечественные, так и зарубежные, давно обра-
тили внимание, что сепсис у детей протекает по-разному, то есть, является гетерогенным, как
впрочем и большинство нозологических форм. Так, Н.Ф.Филатов в 1895 году указывал на ги-
пертоксические формы, протекающие молниеносно, М.С. Маслов в 1960 году обращал вни-
мание, что «Клиническая картина зависит от ...индивидуальной реактивности», Г.Фанкони
(1960) описывая клинику сепсиса, подчеркивает «Клиническая картина сепсиса новорожден-
ных очень изменчива. Наблюдаются случаи, протекающие как чистая токсемия, быстро за-
канчивающиеся смертью; другой крайностью являются относительно доброкачественные
случаи с незначительно измененным общим состоянием............. ».

Таким образом, мысль о гетерогенности септического процесса, о существовании вари­антов, прослеживается на протяжении всей истории эмпирического и научного изучения дан­ного заболевания, но клинико-лабораторных критериев, позволяющих дифференцировать различные варианты сепсиса, предложено не было.

В 1991-1996 годах мы проводили исследования, целью которых являлось изучение осо­бенностей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у детей с перинатальной патологией. Эти исследования подтвердили точку зрения, что ДВС-синдром чаще встречает­ся, чем диагностируется, а также наличие различий в частоте манифестации и характере кли­нических проявлений тромбо-геморрагического синдрома при ДВС-синдроме различного ге-неза (постгипоксическом, операционном и т.д.). Кроме того, на небольшой группе больных мы показали, что при неонатальном сепсисе встречаются два различных паттерна ДВС-синдрома, названные нами «декомпенсированный» и «сверхкомпенсированный», а варианты сепсиса были условно обозначены как «вариант А» и «вариант Б».

Уже при проведении настоящего исследования, опираясь на выделенные нами паттерны ДВС-синдрома, мы изучали состояние различных систем организма новорожденного при не-онатальном сепсисе: компоненты системы коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, уровни в крови белков «острой фазы» воспаления, реакцию «красной» и «белой» крови, некоторые особенности гуморального иммунитета и фагоцитарной активности лейко­цитов, особенности гормонального профиля, характер и тяжесть метаболических рас­стройств, параметры системной гемодинамики и микроциркуляции. У всех детей все полу­ченные данные сопоставлены с клинической картиной заболевания.

По всем изученным параметрам, как клиническим, так и лабораторным, дети с «деком-пенсированным» и «сверхкомпенсированным» вариантами ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе существенно отличались. Это привело нас к выделению двух клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса, названных нами «гипоэргическим вариантом» и «гиперэр-гическим вариантом».

Позже мы, совместно с патологоанатомами ДГБ № 1 (зав. отделением, к.м.н. Попов С.Д.), выявили клинико-морфологические особенности сепсиса новорожденных, соответст­венно выделенным нами вариантам. Фрагментарно данные этого исследования также пред­ставлены в этом диссертационном исследовании.

Учитывая все вышесказанное, мы сочли возможным при изложении собственных ре­зультатов (клинических, гемостазиологических, гормональных и т.д.) представлять их со­гласно выделенным нами вариантам неонатального сепсиса.

При постановке диагноза мы руководствовались критериями системной воспалительной реакции и определением сепсиса, предложенными профессором Н.П. Шабаловым (в собст­венной модификации). Сепсис - ациклическое заболевание (т.е. без лечения приводящее к смерти), в основе которого лежит системный воспалительный ответ иммунокомпромисного организма на бактериальную, как правило, условнопатогенную (чаще госпитальную) инфек­цию, приводящий к генерализованному повреждению эндотелия сосудистого русла, интокси­кации, расстройствам гемостаза с обязательным ДВС-синдромом и дальнейшей полиорган­ной недостаточностью.

Клинические критерии системной воспалительной реакции (СВР).

1)   Расстройство температурного гомеостаза (гипертермия > 38,0°С или гипотермия <36,0°С).

2)   Одышка или тахипное более 60 в 1 минуту.

3)   Тахикардия (>160 сокращений в 1 мин.) или брадикардия (< 110 сокращений в мин.).

4)   Утрата коммуникабельности, анорексия, синдром угнетения и/или судороги.

5)   Олигурия на фоне адекватной инфузионной терапии (диурез менее 1 мл/кг/час в первые три дня жизни и менее 2 мл/кг/час в последующие дни).

Лабораторные признаки СВР:

1)    Внезапно возникший тяжелый метаболический лактат-ацидоз с гипокапнией (последнее при отсутствии поражения легких).

2)    Лейкоцитоз (количество лейкоцитов у детей первых двух дней жизни - более 30000, 3-7 дней жизни - более 20000 и старше - более 15000 в 1 мкл. капиллярной крови) или лейкопе­ния (количество лейкоцитов в 1 мкл крови менее 5000) с нейтрофилезом (количество нейтро­филов в 1 мкл. капиллярной крови у детей 0-2 дней - более 20000, 3-7 дней - более 7000 и 8 дней и старше - более 6000) или нейтропения (соответственно в указанные выше дни число нейтрофилов - менее 5000, 2000 и 1750 в 1 мкл. капиллярной крови).

3)   Регенераторный или регенераторно-дегенеративный сдвиг лейкоцитарной формулы при числе палочкоядерных и более молодых форм более 2000 в мкл (в первые два дня жизни -более 5000 в мкл.).

4)   Токсическая зернистость нейтрофилов.

5)   Тромбоцитопения.

6)   Анемия.

7)   Внезапно возникшее укорочение или удлинение АЧТВ или ПТВ.

8)   Повышение уровня СЯ-протеина или других острофазовых белков.

9)   Бактериемия.

 

10)  Гипергликемия более 6,5 ммоль/л (натощак).

11)  Гиперкалиемия 7,0 ммоль/л.

Сепсис мы диагностировали у детей с факторами высокого риска (см. ниже) + 4 клиниче­ских и 4 лабораторных признака СВР. Если у ребенка имелся клинически очевидный инфек­ционный очаг инфекции, то для диагностики сепсиса было достаточно трех клинических и трех лабораторных признаков СВР.

Наиболее существенные факторы высокого риска развития неонатального сепсиса:

1)   Клинические бактериальные инфекционные процессы у матери непосредственно до родов и в родах.

2)   Клинически выявленный бактериальный вагиноз у матери.

3)   Многочисленные аборты в анамнезе. Гестоз у матери, продолжавшийся > 4х недель.

4)   Обнаружение у матери в родовых путях стрептококка группы В или его антигенов.

5)   Безводный промежуток более 12 часов.

6)   Рождение ребенка с очень низкой массой тела.

7)   Асфиксия при рождении или другая патология, потребовавшая реанимационных пособий и/или длительного воздержания от энтерального питания.

8)   Хирургические операции, особенно с обширным травмированием тканей.

9)   Врожденные пороки развития с поврежденными кожными покровами, ожоги.

 

10)  СДР I типа и отек легких.

11)  Многодневные катетеризации пупочной и центральных вен, дефицитное питание.

12)  Внутриутробные инфекции (ВУИ).

13)  Наследственные иммунодефициты (ИДС) и пороки развития или стигмы эмбриогенеза.

Цель исследования: Цель настоящего исследования заключается в анализе клинико-лабораторных характеристик неонатального сепсиса, выявлении гетерогенности системного воспалительного ответа при нем и разработке критериев дифференциальной диагностики ва­риантов, для совершенствования тактики терапии.

Задачи исследования: 1. Изучить особенности гемостазиологической характеристики сепсиса на основе 27 параметров, включающих коагуляционное, антикоагуляционное и тром-боцитарное звенья гемостаза.

2.   Выявить особенности в уровне белков «острой фазы» воспаления в крови при различном клиническом течении неонатального сепсиса.

3.   Раскрыть особенности реакции «красной» и «белой» крови в динамике системного воспа­лительного ответа при различном клиническом течении неонатального сепсиса.

4.   Исследовать особенности иммунологической характеристики сепсиса с различным клини­ческим течением.

5.   Уточнить своеобразия гормональных дисфункций при различном клиническом течении не­онатального сепсиса.

6.   На основании всего комплекса исследованных параметров разработка критериев диффе­ренциальной диагностики клинико - лабораторных вариантов неонатального сепсиса. Оце­нить чувствительность и специфичность отдельных тестов в сопоставлении с локальной пневмонией и асептическим системным воспалительным ответом, связанным с оперативным вмешательством.

7.   Регистрация своеобразия клинико - лабораторной характеристики неонатального сепсиса у глубоконедоношенных детей.

Научная новизна работы. 1) Впервые в мировой практике установлено наличие двух клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса: гипоэргического и гиперэргическо-го, на основании системного воспалительного ответа, реакции крови, гемостаза, иммунитета и гормонального профиля.

2)   Впервые выделено два паттерна ДВС-синдрома: декомпенсированный и сверхкомпенсиро-ванный при неонатальном сепсисе.

3)   Впервые выявлены различия в характере дисфункции оси гипофиз-щитовидная железа при двух клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.

4)   Впервые выявлены различия в профиле антенатальных факторов риска при 2-х вариантах сепсиса. При гипоэргическом варианте (в группе доношенных и недоношенных со сроком гестации > 32 недель) присутствовали заболевания матерей с наследственной предрасполо­женностью в виде атопий и эндокринопатий, отсутствовавшие в варианте гиперэргическом. В профиле риска в варианте гиперэргическом доминировали средовые факторы (социальные, вредные привычки, инфекции).

5)   Оценена прогностическая значимость характера метаболических расстройств, качествен­ных характеристик эритроцитов, показателей «белой» крови при двух клинико-лабораторных вариантах неонатального сепсиса.

6)   Сформулированы особенности клинико-лабораторной характеристики сепсиса глубоконе­доношенных. У детей со сроком гестации 28-32- недели, также как и у более зрелых детей, сепсис имеет 2 клинико- лабораторных варианта, сохраняющих основные черты гипоэргиче-ского и гиперэргического вариантов, однако имеются некоторые различия в гемостазиологи-ческих паттернах, параметрах красной крови и степени тяжести метаболических расстройств.

Практическая значимость. 1) Результаты исследования позволяют дифференцировать клинико-лабораторные варианты неонатального сепсиса и оптимизировать терапию при ги-поэргическом и гиперэргическом вариантах.

2)   Предложенные методы оценки клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса по индексам клеточной реактивности, динамике популяций лейкоцитов, гистограмме эритро­цитов, метаболическим показателям и динамике клинической картины позволяют практиче­скому врачу дифференцировать варианты неонатального сепсиса, оценить тяжесть состояния и прогноз, оптимизировать терапию.

3)   Предложенный комплекс лабораторных методов позволяет дифференцировать сепсис от локальных воспалительных процессов (пневмонии).

4)   Выделенные паттерны ДВС-синдрома позволяют дифференцированно подходить к оценке тромбо-геморрагических осложнений и их терапии при неонатальном сепсисе.

Положения, выносимые на защиту. 1) Разработаны критерии диагностики неонаталь-ного сепсиса, позволяющие дифференцировать его от локальных гнойно-воспалительных за­болеваний.

2) Неонатальный сепсис имеет два клинико-лабораторных варианта: гипоэргический и гипе-рэргический, различающиеся по индексам клеточной реактивности, динамике популяций лейкоцитов, гистограмме эритроцитов, метаболическим показателям и динамике клиниче­ской картины.

3)   Разработаны критерии дифференциальной диагностики гипоэргического и гиперэргиче-ского вариантов неонатального сепсиса.

4)   Разработаны критерии дифференциальной диагностики двух паттернов ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе: «декомпенсированного» и «сверхкомпенсированного».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на научных конфе­ренциях "Современная перинатология и перинатологические аспекты патологии детского возраста" (Санкт-Петербург, 1996), «I Северо-Западной конференции педиатров и детских хирургов» (Санкт-Петербург, 1997), «Всероссийской Конференции по клинической фармако­логии» (Саратов, 1998), Y Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Мо­сква, 1998), III съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. (Мо­сква, 2000).

Внедрение в практику. Результаты исследования апробированы и внедрены в работу отделений реанимации и интенсивной терапии ДГБ № 1 и ДГБ № 17 г. Санкт-Петербурга, а также введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия кафедры педиатрии ФПК и ПП СПбГПМА, включены в учебник «Основы перинатологии» под ред. проф. Шаба-лова Н.П и проф. Цвелева Ю.В. (2002), рекомендованный Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для студентов медицинских вузов, слушателей системы по­слевузовского и дополнительного медицинского образования.

Обоснование структуры диссертации. Структура диссертации обусловлена поставлен­ной целью. Работа состоит из введения, обзора литературы, 10 глав клинической и лабора­торной характеристики обследованных детей, обсуждения, выводов, практических рекомен­даций, списка литературы, приложения. Диссертация изложена на 581 странице, иллюстри­рована 91 таблицей, 89 рисунками и графиками. Библиографический указатель содержит 489 источников (115 отечественных и 374 иностранных).

Материалы и методы исследования.

Обследовано 390 новорожденных детей, из них 302 ребенка с тяжелой перинатальной патологией: 205 детей с септическим течением инфекционного процесса, 62 новорожденных с пневмониями, 35 - оперированных в неонатальный период в связи с пороками развития (без инфекционных осложнений). Контрольную группу составили 88 здоровых доношенных новорожденных детей. Все дети обследованы в динамике патологического процесса (от 2 до 14 раз). Было выделено 4 группы детей.

Группа I - дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом, родившиеся на сроке гестации больше 32 недель - 137 человек. В данной группе было выделены две подгруппы: IA - доношенные, родившиеся на сроке гестации больше 37 недель и с массой тела более 2500 грамм (86 человек); ГБ - дети, родившиеся на сроке гестации 32-37 недель, с массой те­ла 1500-2500 грамм (51 человек);

Группа II - недоношенные дети, заболевшие в неонатальный период сепсисом, родив­шиеся на сроке гестации менее 32 недель, с массой тела менее 1500 грамм. В данной группе было выделено 2 подгруппы: ПА - дети, родившиеся на сроке гестации 28-32 недели, с мас­сой тела 1000-1500 грамм - 46 человек; ПБ - недоношенные дети, родившиеся на сроке гес-тации менее 28 недель, с массой тела менее 1000 грамм - 22 ребенка.

Группа III - дети, заболевшие в неонатальный период пневмонией (62 человека).

Группа IV - контрольную группу составили 88 здоровых доношенных детей, обследо­ванных в течение раннего неонатального периода: при рождении - 30 человек, на 3 сутки жизни - 19 человек, на 5-6 сутки жизни - 49 человек. 30 человек обследованы с помощью об-щекоагуляционных и иммунологических тестов, а также на ПГ, ПДФ, ВМК, АТ-III, a1-AT однократно. На этой же группе детей получены нормативные данные агрегации тромбоцитов с адреналином и АДФ, оцениваемые агрегометром фирмы "Biochemack".

Исследования выполнены на базе отделений новорожденных родильных домов № 16 и № 7 г. Санкт-Петербурга, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных ДГБ № 1 г. Санкт-Петербурга, лаборатории кафедры педиатрии с курсами перинатологии и эндокринологии ФПК ПП СПбГПМА в течении 1996-2001 годов.

Полученные результаты обработаны методами вариационной и непараметрической ста­тистики, проведен корреляционный анализ. Обсчет данных проведен на IBM РС/АТ-Р-II.

Методы исследования тромбоцитарного гемостаза включали определение количест­ва тромбоцитов и оценку функциональной активности тромбоцитов. Агрегационную актив­ность тромбоцитов изучали двумя методами: микроскопическим и с помощью агрегометра. Микроскопическое определение агрегации проводили по методу O'Brein J.R. (1963) в моди­фикации Чумаковой Г.Н. и соавт. (1987). В качестве агрегантов использовали АДФ (Calbiochem Behring Corp.), адреналин (Calbiochem Behring Corp.), ампулированный препарат ристоцетина. Для оценки агрегационной активности мы применяли максимальные дозы агре-гантов: АДФ в конечной концентрации 10 ^-5 Моль, ристоцетин -1 мг/мл, адреналин -0,01 мг/мл. Для оценки динамических свойств тромбоцитов также использовался агрегометр мар­ки "THROMLITE 1006". Количество тромбоцитов определяли также двумя методами: фазо-во-контрастной микроскопией, а у части детей - с помощью автоматического счетчика.

Все параметры коагуляционного гемостаза определяли с помощью реагентов фирмы Behring (Германия). Общекоагуляционные тесты: активированное частичное тромбопласти-новое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), тромбиновое время (ТВ), батроксобиное время (БТ) определяли энзиматическим методом с помощью добавления стандартного реа­гента фирмы Behring к 0,1 мл плазмы больного. Время образования сгустка оценивали на коагулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Содержание фибриногена (ФГ), фибронекти-на (ФН), антитромбина III (АТ-III), d-ингибитора (С1-ИГ), а1-антитрипсина (а1-АТ), а2-макроглобулина (а2-МГ), а-фетопротеина (а-ФП), плазминогена (ПГ) исследовали методом прямой радиальной иммунодиффузии в агаровом геле. Уровень фактора Виллебранда (ФВ) определяли методом агглютинации лиофилизированных стандартных тромбоцитов. Концен­трации ФГ, II, Y, YII, YIII, IX, X, XI, XII факторов коагуляции, а также протеина С (Prot. C) и высокомолекулярного кининогена (ВМК) определяли энзиматическим методом с использо­ванием соответствующих дефицитных плазм. Время образования сгустка оценивали на коа-гулометре "Фибринтаймер" фирмы Behring. Определение XIII фактора проводили с помо­щью Rapid-реагента и оценивали по устойчивости сгустка в монохлоруксусной кислоте. Со­держание продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) исследовали полуколичест­венным методом агглютинации стафиллококков.

Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G. et al., 1965). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) оп­ределяли двумя методами: осаждением в полиэтиленгликоле-6000 (ПЭГ), а у части детей по методике Косицкой А. С. и соавт. (1986) c использованием 0,025% уксусной кислоты.

Для оценки состояния тромбоцитов и их вклада в коагуляционный гемостаз было вы­полнено специальное исследование. Сопоставлялось содержание Y, IX, X, ФВ, ПДФ в "бога­той" и "бедной" тромбоцитами плазме. Содержание прокоагулянтов в "богатой" тромбоци­тами плазме обозначалось нами, как "тромбоцитарный пул прокоагулянтов".

Определение уровней гормонов (базальный гормон роста (соматотропный гормон, СТГ) тиреотропный гормон (ТТГ), трийодтиронин (Т3)) в плазме крови выполнены с помо­щью реактивов научно-производственной фирмы Хема (Москва), по технологии фирмы Fitzgerald International Industries, Inc. (США).

Определение объема циркулирующей крови (ОЦК) производили с помощью индикато­ра дефицита циркулирующей крови (ИДЦК) фирмы «РИК». Прибор основан на низкочастот­ной кондуктометрии, не требует введения веществ в организм ребенка, сокращает время ис­следования до 15 минут.

Измерение осмолярности проводили на отечественном осмометре ОМКА 1 Ц-01. В ука­занном осмометре определение концентрации основано на измерении температуры замерза­ния исследуемой биожидкости.

Абсолютное и относительное содержание всех форм лейкоцитов оценивали стандарт­ным методом. Рассчитывали лейкоцитарные индексы реактивности: индекс ядерного сдвига (ИЯС), лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), лимфоцитарный индекс (ЛИ), а также, предложенный нами, индекс иммунореактивности (ИИР).

миелоциты+ метамиелоциты+ палочкоядерные нейтрофилы

ИЯС =--.............................................................................................................

сегментоядерные нейтрофилы

 

лимфоциты+эозинофилы                               Лимфоциты
ИИР =-----------------------------                                   ЛИ =--------------------------------------

Моноциты                                                                           Нейтрофилы

 

[ 5 промиелоцит + 4 миелоцит + 3 метамиелоцит + 2 палочкоядерные нейтрофи­лы + сегментоядерные] + [плазматическая клетка + 1]

ЛИИ=--------------
[лимфоциты + моноциты ] х [ эозинофилы + 1]

 

ЛИИ, предложенный Я.Я. Кальф-Калифом еще в 1941 году, используют и в настоящее время для оценки степени токсикоза при пневмонии и инфекционных заболеваниях. Так как, он не был предназначен для анализа септического состояния и в его формуле отсутствовала клетка - промиелоцит, мы внесли модификацию в данную формулу, включив промиелоциты с коэффициентом 5. Данные сопоставлены со всем комплексом клинических и лабораторных показателей.

Параметры «красной крови» определяли с помощью гематологического счетчика 822 фирмы "MVT": количество эритроцитов (Бг), гемоглобин (Hb), гематокрит (Ht), средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCHC).

Всего проведено: -3195 исследований функциональной активности тромбоцитов; -21340 определений параметров коагуляционного гемостаза и белков «острой фазы»; -3360 исследований параметров красной крови,

-2952 определения ЦИК и иммуноглобулинов трех классов и 539 функциональной активно­сти макрофагов (НСТ-тест); -280 определений гормонов;

-4725 определений ОЦК и осмолярности плазмы крови; рассчитано 17040 индексов клеточной реактивности;

Таким образом, проведено свыше 53431 лабораторных исследований.

Результаты всех перечисленных исследований сопоставлены со всем спектром клини­ческих и «рутинных» лабораторных данных, включающих анамнез жизни и заболеваний ро­дителей, течение беременности и родов, клиническую и лабораторную динамику настоящего заболевания. Для статистической обработки материала был использован стандартный пакет статистических программ «Statgrafic», реализованный на компьютерах. Межгрупповые раз­личия оценивались с помощью t -критерия Фишера-Стьюдента и углового преобразования Фишера. Проведен корреляционный анализ. Также для того, чтобы сформировать паттерны, позволяющие дифференцировать варианты септического процесса, и сепсис от локального инфекционного воспаления для большинства признаков, вычислили чувствительность и спе­цифичность признаков, исходя из представлений сформулированных Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. в 1998: «Чувствительность - доля лиц с положительным результатом теста в по­пуляции с изучаемым заболеванием. (Примечание: в нашем исследовании - дети с сепсисом). Специфичность- это доля лиц с отрицательным результатом теста в популяции без изучае­мой болезни (Примечание: в нашем исследовании - дети с пневмонией).

Результаты исследования.

При поступлении на реанимационное отделение ДГБ № 1 всем детям проводилось бак­териологическое обследование, которое затем неоднократно повторяли в динамике инфекци­онного процесса. При анализе данных бактериологических исследований оказалось, что два, выделенных нами, варианта сепсиса существенно отличались. При этом при варианте гипоэр-гическом («А»), как этиологическая в разгар процесса, преобладала грамотрицательная фло­ра: Pseudomonas aeruginosa - у 40%, K. pneumoniae - у 33%, Acinetobacter - у 34%, E. Coli - у 20%. Лишь у 6% больных выделен S. epidermidis. У 73% детей высевали Candida.

При варианте гиперэргическом («Б») наиболее часто выделяли S.aureus и S.epidermidis -77%, у 35,3% - в сочетании с E Coli и Kliebsiella, которые, возможно и являлись возбудителя­ми сепсиса. Грибы рода Candida при гиперэргическом варианте обнаруживали в 3 раза реже, чем при варианте «А» (22%). Pseudomonas aeruginosa - лишь у трех доношенных детей (3,6% больных) с «Б» вариантом сепсиса.

Безусловно, вид возбудителя (грамположительный или грамотрицательный), его виру­лентность, количество, путь попадания во внутреннюю среду организма (через поврежденные барьеры или внутривенно) имеет значение. При этом, возможно разнонаправленное воздейст­вие инфекционных агентов и их токсинов на иммунную систему. Так, эндотоксин грамотри-цательных бактерий неспецифически стимулирует систему мононуклеарных фагоцитов с со­ответствующим спектром цитокинов, и, как известно, одновременно вызывает поликлональ-ную активацию В-лимфоцитов с дефицитом специфического иммунитета. Стафилококковый энтеротоксин, являясь суперантигеном, неспецифически стимулирующим Т-хелперы и, таким образом гиперпродукцию интерлейкина 2 с интоксикацией и даже клиникой комы.

Мы, разделяя точку зрения о ведущей роли факторов антенатального развития в воз­никновении патологии неонатального периода, ее характере и степени тяжести, попытались проанализировать неблагоприятные факторы анте- и интранатального периода, чтобы отве­тить на два вопроса: во-первых, почему эти дети заболели сепсисом, а во-вторых, почему у них возник тот или иной вариант, то есть чем они отличались.

Неонатальный сепсис чаще возникает у недоношенных, однако причины преждевре­менных родов и характер перинатальной патологии имеют многофакторный генез. Главными составляющими являются инфекции, гестоз, соматические заболевания и нарушение питания беременной женщины. Выделенные нами 2 клинико-лабораторных варианта (гипоэргический - А и гиперэргический - Б) течения сепсиса встречаются как у доношенных, так и у недоно­шенных детей. Это обусловило необходимость сравнительного анализа частоты встречаемо­сти отдельных факторов риска не только по гестационному возрасту детей, но и соответст­венно этим вариантам.

Таблица № 1. Сравнительная клиническая характеристика течения антенатального периода у обследованных групп новорожденных.

Признак	Срок гестации >32 недель				Глубоконедоно­шенные			Пнев­мо­ния
	Доношенные		Масса 1500­2500 гр.		Масса 1000­1500 гр.		Масса < 1000 гр. n = 22
	А*	Б*	А*	Б*	А*	Б*
n= 62
n= 31	n= 55	n= 22	n= 29	n= 25	n= 21
% детей, имеющих данный признак.
Первобеременные	■51,2*	17,2	13,8	14,0	40,0*	19,2	24,3	12,8
Повторноберемен. первородящие	9,6*	в 59,4	59,8	42,0	16,0	19,2	35,2	33,6
Повторнородящие	38,4	23,4	26,4	44,0	44,0	61,6	40,5	52,8
Первородящие старше 35 лет	6,4*	в 34,2	9,2*	0,0	8,0*	24,0	18,0	16,1
Первобеременные младше 17 лет	0,0	3,6	0,0	0,0	20,0*	0,0	9,0	4,8
Профессиональные вредности	6,4	5,4	9,2	14,2	24,0	19,2	9,0	6,4
Неблагоприятный социальный статус	■3,2*	в 25,2	27,6	14,0	36,0	24,0	13,5	11,2
Курение во время беременности	0,0	7,2	9,2	14,0	36,0*	4,8	22,5	12,8
Искусственные аборты	25,6*	в 64,8	59,8*	86,0	72,0*	52,8	49,5	36,8
Выкидыши	■9,6*	23,4	23,0	14,0	68,0*	33,6	27,0	32,0
Длительное бесплодие	■0,0*	7,2	0,0	0,0	16,0	9,6	9,0	8,0
Гибель ранее рожденных детей	9,6	7,2	0,0	0,0	8,0	19,2	45,0	11,2
Гестоз более 4 х недель	73,6*	39,6	46,0	56,0	52,0	48,0	63,0	38,4
Анемия во время беременности	■35,2*	12,6	36,8	28,0	48,0	28,8	27,0	17,6
Хориоамнионит	9,6	0,0	18,4*	0,0	20,0	24,0	27,0	11,2
Патологич. прибавки массы тела	3,2	3,6	4,6	14,0	0,0	9,6	9,0	6,4
Особенности расположения плаценты	9,6	0,0	9,2	0,0	12,0	14,4	0,0	8,0
Перенесенные ИШШ* в анамнезе	■48,0	32,4	46,0	63,0	52,0	28,8	35,2	19,2
Инфекции урогенетальной области	■48,0	48,6	41,4	56,0	32,0	28,8	27,0	25,6
Заболевания ЖКТ	25,6*	в 0,0	18,4*	0,0	28,0	38,4	27,0	17,6
Заболевания ССС	■25,6	в 32,4	0,0	14,0	12,0	14,4	35,2	11,2
Эндокринные расстройства	■28,8*	23,4	18,4	14,0	24,0*	9,6	9,0	12,8
Аллергические заболевания	9,6*	3,6	9,2*	0,0	16,0*	9,6	9,0	12,8
Очаги хронической инфекции	■48,0*	27,0	27,6*	42,0	48,0	33,6	54,0	20,8
Остр. инф. во время беременности	44,8	55,8	27,6	42,0	44,0	57,5	27,0	36,8

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса. * - Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; в - Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

Ретроспективный анализ частоты отдельных неблагоприятных антенатальных факторов риска развития гипоэргического или гиперэргического вариантов сепсиса выявил (см. таб № 1-2, с одной стороны, факторы характерные для сепсиса новорожденных, как нозологической формы, а с другой - характерные именно для вариантов септического процесса. Обращает на себя внимание, что несмотря на, относительно молодой возраст, все повторнобеременные женщины, независимо от варианта сепсиса во всех группах, имели осложненный акушерско-гинекологический анамнез. Это обстоятельство мы связываем с неблагоприятным течением предыдущих беременностей и родов. У большинства из них имелось сочетание повреждаю­щих факторов в виде искусственных абортов и самопроизвольных выкидышей, возможно, связанных с внутриутробным инфицированием, и как следствие нарушением иммунобиоло­гических взаимоотношениях в системе «мать-плацента-плод» при данной беременности. Считаем, необходимым обратить внимание, что искусственные аборты встречались от 25,6% до 86% женщин и в некоторых группах превышали частоту встречаемости всех других не­благоприятных факторов. С нашей точки зрения, патогенное действие повторных искусст­венных абортов реализуется через многие механизмы:

1)    воспалительные процессы репродуктивных органов, с частой хронизацией процесса,

2)    изосенсибилизацию (гестоз, ГБН, тромбоцитопенические пурпуры и т.д),

3)    изменения иммунно-эндокринного статуса женщины, приводящие в дальнейшем к нару­шению иммунологического контроля репродукции, недонашиванию и порокам развития, а также развитию ИДС матери и плода. Такая точка зрения согласуется с представлением о едином иммунно-нейроэндокринном уровне регуляции целого. Косвенно это подтверждается низким уровнем пассивного иммунитета, выявленного нами у подавляющего большинства больных детей.

Анализ показал, что женщин с хроническими заболеваниями в обследованных группах было большинство, хотя профиль заболеваемости изменялся в зависимости от варианта сеп­сиса и гестационного возраста:

1)    При гипоэргическом варианте (А) у 28,8% матерей имели место эндокринные расстрой­ства в виде гипертиреоза, сахарного диабета I типа, болезни Аддисона, тиреоидита Хашимо-то то есть, аутоиммунные расстройства. У 9,6% - аллергические заболевания в виде экземы, отека Квинке. Эти две группы заболеваний характеризуют иммунологический статус жен­щин как иммунопатологический, ассоциированный с HLA- системой, что могло привести к исходной несостоятельности иммуно-эндокринных механизмов обеспечения репродукции (см. рис.№ 1).

2)    Только при гипоэргическом варианте сепсиса у доношенных выявлены хронические забо­левания желудочно-кишечного тракта у 24% матерей (см. рис.№ 1).

3)    При гиперэргическом варианте (Б) более значима роль неблагоприятных средовых факто­ров, не генетических, оказавших воздействие в ходе беременности. Кроме острых инфекций, среди них не последнее место занимают: неблагоприятный социальный статус, вредные при­вычки, профессиональные вредности, возраст.

Обсуждая вопрос о роли заболеваний ЖКТ матери и влиянии эндотоксина на внутриут­робное развитие, хотелось бы отметить, что еще в 1988 году Шабалова Н.Н. на основании выполненных экспериментальных исследований показала, что эндотоксин Б. Coli приводит к укорочению срока беременности и стимулирует продукцию ТТГ гипофизом матери и плода. Автор сформулировала концепцию, в которой «центральное место в патологии матери и пло­да принадлежит высокой проницаемости кишечного барьера и повышению вследствие этого содержания эндотоксина в организме беременной». Сегодня это является клинически под­твержденным фактом [Ахмина Н.И., 2000], а повышенная проницаемость кишечного барьера при травме, шоке, сепсисе рассматривается как "пусковой двигатель" полиорганной недоста­точности. [Carrigo N.Y., 1989]. Учитывая ведущую роль грамотрицательных бактерий (яв­ляющихся преобладающими возбудителями неонатального сепсиса при данном варианте) и их эндотоксина, мы полагаем, что повышенная проницаемость кишечного барьера матери могла служить источником поступления эндотоксина, а повышенная проницаемость у ново­рожденного - причиной «криптогенного сепсиса». Необходимо отметить, что более 100 лет назад в 1893 году, обсуждая входные ворота инфекции у новорожденных с родильной горяч­кой (сепсисом), приват-доцент И.М.Львов из Казани указывал, что «слизистая оболочка ки­шечного канала, в первые дни жизни ребенка, находится в состоянии физиологической деск-вамации и поэтому представляет раневую поверхность, через которую микроорганизмы сво­бодно могут попасть в организм и быстро убить самого крепкого ребенка». М.С.Маслов (1946) подчеркивал: «кишечная стенка ребенка проходима для бактери. Возможна не только энтерогенная бактериемия, но и токсемия и аутоинтоксикация».

У детей с гиперэргическим вариантом - «Б» среди возбудителей доминировала грампо-ложительная флора, следовательно, можно ожидать стимулирующее влияние стафилококко­вого энтеротоксина как суперантигена на пролиферацию Т лимфоцитов и соответствующий их вклад в гиперцитокинемию и токсикоз. Вместе с тем, и в этом варианте SIRS, полагаем, принимает участие ЭТ грамотрицательных бактерий, поступающих через слизистую кишеч­ника.

Рисунок № 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гестоз оказался более значимым фактором в риске гипоэргического варианта сепсиса. Его частота при гипоэргическом варианте сепсиса составляла 72%, что в 1,8 раза выше, чем при гиперэргическом варианте.

Сердечно-сосудистые заболевания и анемия во время беременности, приводя к хрони­ческой гипоксии матери (циркуляторной в первом случае и гемической во втором), способст­вовали возникновению хронической гипоксии плода. Эти факторы более существенны при гипоэргическом варианте, чем при гиперэргическом.

Как видно из таблицы № 2 все дети, независимо от варианта сепсиса, перенесли гипок­сию в родах, однако степень ее тяжести была различной. В 2-3 раза чаще при варианте А от­мечена тяжелая сочетанная гипоксия. Длительный безводный промежуток является значимым фактором для развития обоих вариантов сепсиса у доношенных. Затяжные роды на фоне сла­бости и дискоординированной родовой деятельности почти в 3 раза чаще имели место при варианте Б, что в сочетании с травмирующими факторами (в 2 раза выше, чем при А) обу­славливает более тяжелый родовой стресс - (пусковой механизм гиперцитокинемии) и, сле­довательно иной гормональный и цитокиновый профиль варианта Б.

Исключительно высокая частота пороков развития ( в группе А она составляла 57,6%, а в группе Б -36,0%) свидетельствует о неблагоприятном течении внутриутробного периода развития, одним из признаков иммуно-нейро-эндокринных нарушений в системе мать- пла­цента- плод. Более высокая частота пороков развития при гипоэргическом варианте подтвер­ждает, на наш взгляд, участие генетических механизмов, а не только вредное воздействие на беременную средовых факторов. Таблица № 2. Сравнительная клиническая характеристика течения интранатального 

	Доношенные		Масса 1500-2500 гр		Масса 1000­1500 гр		Масса < 1000 гр	мония
	А*	Б*	А*	Б*	А*	Б*
	n=62
n=31	n=55	n=22	n=29	n=25	n=21	n=22
% детей, имеющих данный признак.
Многоводие	12,8*	36,0®	18,4*и	42,0®	20,0	19,2	9,0	9,6
Маловодие	9,6	7,2	4,6	0,0	8,0	9,6	9,0	8,0
Слаб. и диск. род. деятельности	19,2и	37,8*	9,2и	14,0®	20,0и	33,6	9,0	40,0
Затяжные роды	9,6	28,8*®	4,6и	21,0*	16,0	38,4*®	0,0	12,8
Быстрые роды	19,2	16,2	23,0	14,0	20,0	28,8®	54,0	11,2
Прежд. отслойка плаценты	16,0*и	0,0®	4,6	14,0	20,0и	24,0®	27,0	8,0
Прежд. излитие вод	19,2*	3,6®	9,2	14,0	16,0	14,4	22,5	25,6
Длител. Безв. промежуток	25,6	32,4®	23,0	28,0	32,0	43,2®	49,5	19,2
Трав.факт.в родах	19,2и	36,0*	13,8и	14,0®	12,0и	19,2	9,0	57,6
Кесарево сечение	28,8	32,0	18,4и	28,0	16,0	48,0*	18,0	36,8
Хр.гипоксия плода	67,2*	14,4®	27,6*и	14,0®	32,0и	19,2®	81,0	68,8
ЗВУР	25,6*	7,2	27,6*	14,0	36,0*	19,2	63,0	25,6
Тяжелая асфиксия	25,6*и	7,2®	36,8*	14,0®	44,0*	24,0®	59,5	48,0
Среднетяжелая асфиксия	76,8	91,8®	63,2	86,0®	56,0	76,0®	40,5	52,0

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса.

* - Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией;

® - Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

Таким образом, в процессе выполнения данного исследования мы все больше утвержда­лись во мнении о том, что гипоэргический вариант течения сепсиса в большей мере, чем ги-перэргический связан с наследственным компонентом реактивности.

Как известно, ранняя диагностика сепсиса чрезвычайно трудна, потому что специфиче­ских клинических или лабораторных симптомов сепсиса нет. На всем протяжении научного изучения этого процесса предлагаются различные лабораторные маркеры, начиная с доказан­ной бактериемии, заканчивая уровнем прокальцитонина. Но, нам кажется, что мнение М. С. Маслова, 1960 о том что «Высеваемость микробов из крови для диагноза сепсиса не обя­зательна. Точно так же не всегда налицо и патологоанатомические данные для подтверждения

диагноза сепсиса......... Таким образом, сепсис понятие преимущественно клиническое», имеет

и в настоящее время определяющие значение для клиницистов, поэтому в своем исследова­нии мы попытались обнаружить прежде всего клинические особенности течения гипоэргиче-ского и гиперэргического вариантов сепсиса.

Анализ клинического течения двух вариантов сепсиса выявил особенности. Два вари­анта сепсиса отличались по времени появления первых признаков инфекции, входным воро­там, остроте течения, частоте геморрагического синдрома, характеру и выраженности гемо-динамических и метаболических расстройств, реакции красной и белой крови, температурной кривой, исходу заболевания.

При гипоэргическом варианте клинические признаки инфекции развивались постепен­но. Детям были свойственны вялость и гиподинамия. Синдром угнетения при поступлении отмечен у 76,8% детей. В 3-4 раза чаще при гипоэргическом варианте выявлен менингоэнце-фалит, чем при гиперэргическом.

Особо хотелось бы подчеркнуть факт наличия геморрагических расстройств уже в пер­вые сутки жизни у 86-87% детей с вариантом А. Гематомный характер кровоточивости - одна из причин снижения ОЦК в данной группе детей (см.рис.№2).

 

Для варианта А типична сероватые с желтизной окраска кожных покровов, петехии, некрозы. Характерна анорексия, дефицит массы тела. У 28,8% выявлен энтероколит и у 22,4% доношенных детей перитонит. На фоне выраженных признаков интоксикации отсутствовали локальные гнойные очаги воспаления в виде омфалита, остеомиелита, имелись четкие рент­генологические признаки пневмонии. Инфекции мочевыводящих путей также чаще наблюда­лись при варианте А, при этом у доношенных в 6 раз, а у недоношенных - в 4 раза чаще, чем в варианте Б. Высокая частота данного признака (80%) делает его высокочувствительным и специфичным для данного варианта. При варианте Б у 86% и у 100% детей с пневмонией от­сутствует инфекция мочевыводящих путей.

При варианте "гиперэргическом"- Б клиническое течение неонатального сепсиса харак­теризовалось ранним, острым началом, у 52% детей имелись признаками глубокого угнетения ЦНС вплоть до комы, кратковременные признаки возбуждения центральной нервной систе­мы. Респираторный дистресс-синдром взрослого типа в 4 раза чаще наблюдался при данном клинико- лабораторном варианте.

Дети с гипоэргическим вариантом неонатального сепсиса были склонны к гипотермии и гипотензии.

Как известно, нарушения температурного гомеостаза являются обязательным компонен­том системной воспалительной реакции, независимо от ее этиологии. Достаточно часто, при­мерно у половины больных, они встречаются при начале инфекционного процесса, при этом гипертермия чаще встречается при гиперэргическом варианте сепсиса, а гипотермия при ги-поэргическом варианте. Необходимо отметить, что такие же закономерности отмечены и в разгар процесса, но различия между вариантами сепсиса более выражены, особенно это каса­ется гипотермии (см. таблицу № 3). Так, если при варианте А гипотермия отмечена у четвер­ти доношенных детей, то при варианте Б она встречается в 3 раза реже. Возможно, эти разли­чия обусловлены отличием в спектре цитокинов, касающихся не только различий между ва­риантами, но и того, что на разных этапах сепсиса изменения терморегуляции обеспечивается различными медиаторами.

Гипотензия со снижением АД < 50 мм.рт.ст. при А-варианте отмечена у 46% доношен­ных детей (в 2 раза чаще, чем в Б-варианте). Гипотензия при гиперэргическом варианте раз­вивается рано, однако, требует лишь кратковременной инотропной поддержки. При А вари­анте она развивалась в более поздние сроки и, при неблагоприятном течении, длилась до ле­тального исхода.

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса. * - Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; ® - Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией. 

По нашему мнению, гипотензия при гипоэргическом варианте связана, как с абсолют­ным снижением ОЦК, так и с падением сосудистого тонуса вследствие ацидоза, эффекта плазменных и клеточных протеаз, эластазы нейтрофилов, оксида азота, и других медиаторов воспаления на фоне недостатка антипротеаз эозинофильного происхождения, вследствие эо-зинопении. Симпатико-адреналовая недостаточность в связи с ДВС-синдромом [Bertok L.J., 1998] или нарушением всей оси: гипоталамус - гипофиз - надпочечники [Sumita S., Ujike Y., Namiki A., 1994] также может быть ответственна за гипотензию. Необходимо отметить, что, согласно данным патологоанатомов ДГБ №1 , только при данном варианте сепсиса на секции отмечались кровоизлияния в надпочечники. Нельзя исключить и down-эффект гиперкатехо-ламинемии, то есть нарушение рецепции катехоламинов. Именно дети А- группы требовали более высоких доз инотропных препаратов.

Гипертензия > 100 мм.рт.ст также чаще (45,8%) наблюдалась при А-варианте (при Б-варианте у 24% детей). Мы связываем это как с более высокими дозами инотропных препара­тов в группе А, так и с большей частотой нарушений почечной микроциркуляции и возмож­ной активацией ренин-ангиотензин-альдестероновой системы при данном варианте. Выявле­ны особенности динамики АД при двух вариантах сепсиса с неблагоприятным исходом. При варианте Б перед летальным исходом отсутствует гипотензия. Умирающие дети с гипоэрги-ческим вариантом А имели клинику кардио-васкулярного коллапса и не отвечали на ино-тропную терапию. Это обстоятельство косвенно подтверждает точку зрения о нарушении ре­цепции мембран гладкомышечных клеток сосудов.

Низкие величины ОЦК (менее 85,0 мл/кг) имели место в обоих вариантах (рис.4), одна­ко при сепсисе А - лишь в период разгара, то есть позднее, чем при гиперэргическом вариан­те. Средние значения ОЦК в начале процесса достоверно ниже при варианте Б (р=0,034), в разгар процесса достоверно ниже при варианте А (р=0,05), то есть выраженный относитель­ный дефицит ОЦК при сепсисе Б был непродолжительным. Степень дефицита ОЦК более 25% встречалась в 2 раза чаще при варианте А. Рисунок № 4.

Олигурия и ОПН в разгар процесса чаще имели место при варианте А (в более позднем периоде) и их частота не зависела от срока гестации.

Особенностью гиперэргического варианта Б, как у доношенных, так и у недоношенных, родившихся на сроке гестации 32-36 недель, было раннее появление выраженной брадикар-дии (менее 110 уд.мин.). Мы связываем это с более ранним развитием эндотоксикоза и при­сутствием фактора депрессии миокарда (ФДМ), выделяемого ишемизированными клетками паренхиматозных органов, в частности поджелудочной железы. Сопоставление параметров системной гемодинамики с расстройствами микроциркуляции (симптом «белого пятна», оли­

гурия, ОПН, гипотермия) позволили поставить диагноз септического шока у 34% детей с ва­риантом А и 14% детей с вариантом Б.

Таким образом, 2 клинико-лабораторных варианта неонатального сепсиса (гипо- и гипе-рэргический) отличаются по времени манифестации гемодинамических расстройств, их ха­рактеру и степени выраженности: вариант Б характеризуется ранним и быстрым развитием гемодинамических расстройств, ранней депрессией миокарда (брадикардией), но положи­тельной реакцией на инотропные препараты. Вариант А имеет медленное начало, склонность к тахикардии и более частому развитию кардио-васкулярного коллапса, резистентного к ино-тропной терапии и более глубоким расстройствам микроциркуляции.

Метаболические расстройства при 2-х вариантах сепсиса также различались по вре­мени наступления, тяжести и длительности.

Обращает на себя внимание высокая частота гипергликемии при обоих вариантах сеп­сиса, однако при варианте А она появляется позднее, то есть в разгар заболевания, а при ва­рианте Б она отмечена уже в начале процесса у 50-60% детей (см.таб № 4). Отсутствие ги­пергликемии при пневмонии позволяет использовать этот показатель, как один из признаков, позволяющий дифференцировать локальный очаг инфекции от генерализованного процесса (специфичность признака = 87%, то есть, он встречается лишь у 13% детей с пневмонией).

Выявлена высокая положительная корреляция гипергликемии с повышенным уровнем СТГ (г=0,69). Толерантность к СТГ связывают с наличием общего сигнального пути у ИЛ-ip и СТГ и конкуренцией за рецептор к инсулиноподобному фактору роста, в результате чего не реализуется анаболический эффект гормона.

 

Клинический признак	Доношенные		Масса тела 1500-2500 г		Пневмония
А (n=31)  Б (n=55)		А (n=22)      Б (n=29)		n=62
(% детей, имеющий данный признак)
Гипербилирубинемия > 205 мкмоль/л	41,6*и	28,8	62,2*и	30,6®	12,8
Повышение активности трансаминаз >0,7мк/Ммл	41,6и	37,8®	41,4и	34,0®	6,4
Гипергликемия>6,5 ммоль/л	100*и	79,2®	96,6и	78,2®	8,0
Гипогликемия< 2,2 ммоль/л	0,0	10,8®	4,6*	17,0®	0,0
Гипокальциемия < 0,85 ммоль/л ионизир. Са++	70,4*и	43,2®	78,2и	51,0®	3,2
Гиперкалиемия>7,0 ммоль/л	64,0и	43,2® 9,0	69,0и 64,4*и	51,0® 23,8®	6,4 3,2
Гипопротеинемия < 45г/л	57,6*и
Ацидоз метаболический.	86,4и	85,4®	87,4и	88,4®	16,0

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса. * - Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; ® - Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

В разгар септического процесса при обоих вариантах отмечается гиперосмия, более вы­раженная при варианте А (см.рис.№ 5). Мы связываем это с катаболической направленностью обменных процессов, деструктивными изменениями в тканях, гипоксией и ацидозом. Гипе­росмия, вызывая клеточную гипогидратацию, усиливает тяжесть неврологических расстройств при сепсисе.

Гипоэргический вариант сепсиса у доношенных детей сопровождается более высоким уровнем общего билирубина, за счет более высокого содержания неконъюгированной фрак­ции в начале процесса и конъюгированной в более поздние сроки. Это согласуется с усилен­ным гемолизом эритроцитов в очагах кровоизлияний на фоне физиологической желтухи. Вы­сокий уровень прямого билирубина у доношенных детей при обоих вариантах свидетельству­ет о внутрипеченочном холестазе и поражении печени септического генеза, что является при­знаком тяжелого сепсиса.

Метаболический ацидоз имеет место при обоих вариантах, особенно у детей со сроком гестации 32-36 недель. Он был несколько ниже у доношенных новорожденных с вариантом Б. По-видимому, он связан как с активацией анаэробного гликолиза, гемодинамическими нару­шениями, гемической гипоксией, поражением канальцев почек, эндотоксикозом, так с цито­лизом и гемолизом. Гиперкалиемия, которая раньше появляется при гиперэргическом вариан­те, но является непродолжительной, коррелирует (г=0,63) со степенью ацидоза и связана с те­ми же причинами. Геморрагический синдром, имеющийся у большинства детей при варианте А, вносит свой дополнительный вклад в уровень гиперкалиемии. Рисунок № 5 .

Гипокальциемия отмечена при варианте Б у 50% дечей уже в начале процесса вне зави­симости от срока гестации. При варианте А она выявляется в разгар сепсиса у большинства детей. Гипокальциемия, по-видимому, является следствием нескольких факторов: гипофунк­ции паращитовидных желез, повышенной продукции кальцитонина (согласно современным представлениям, прокальцитонин - маркер сепсиса), а также нарушением всасывания Са, свя­занное с ишемией почек (снижение кальцитриола).

Гипопротеинемия является характерной чертой варианта А у недоношенных. Мы связы­ваем ее с низкой белково-синтетической функцией печени при гипоэргическом варианте, как вследствие снижения субстратного и энергетического обеспечения, так и гормональной не­достаточностью. Гипотиреоидизм, выявленный при гипоэргическом варианте, согласуется с этим представлением.

Клинические анализы крови, их интерпретация занимает одно из ведущих мест в
клинической практике, особенно в динамике патологического процесса. Важнейшее диагно-
стическое значение имеет соотношение форменных элементов крови. Кроме диагностическо-
го значения данные клинического анализа крови часто имеют большую прогностическую
значимость. Поэтому, касаясь особенностей клинического анализа крови при сепсисе, хоте-
лось бы привести слова из монографии профессора Мельникова А.В. (1943 г.), посвященной
септическим осложнениям при огнестрельных ранениях: «Анализ крови - важный заключи-
тельный аккорд в оценке сепсиса, но лишь при наличии нескольких анализов, обеспечиваю-
щих динамичность наблюдения............... ».

При гипоэргическом варианте сепсиса у трети доношенных и у 41,4% детей со сроком гестации 32-36 недель уже исходно выявлена анемия. Анемия сохранялась в течение всего периода наблюдения, максимально была выражена на 2-й неделе и носила гипорегенератор-ный характер.

При гиперэргическом варианте исходно анемия отмечена всего у 16,0% доношенных и 14,2% недоношенных детей. Она появляется в разгар септического процесса, менее глубокая, чем при варианте А и носит регенераторный характер.

Полицитемия, в первые сутки жизни, зарегистрирована у 40% доношенных детей и у 55-66% недоношенных со сроком гестации 32-36 недель, независимо от варианта сепсиса. Вероятно, полицитемия при гипоэргическом и гиперэргическом вариантах неонатального сепсиса имеет различный генез: при варианте А сепсиса связана с высоким уровнем эритро-поэтина, а при варианте Б - повышенной экспрессией рецепторов к эритропоэтину, а воз­можно и к другим БАВ, и не только на эритроцитах, но и на других клетках. Наше предполо­жение, о различном генезе полицитемии при сепсисе, подтверждается тем фактом, что у умерших детей с гиперэргическим вариантом сепсиса, на аутопсии обнаружили выраженные пролиферативные реакции в различных тканях, например, у всех - множественные очаги экс­трамедуллярного кроветворения. Кроме того, даже в разгар заболевания, на фоне адекватной терапии, у 9,0% доношенных и 6,2% недоношенных при данном варианте сепсиса выявлена полицитемия. Для детей этой группы, как это будет описано ниже, вообще характерна панци-тофилия, как в начале, так и в разгар заболевания, что также свидетельствует в пользу нашего предположения.

Повышение СОЭ отмечено всего у 6,4% доношенных и у 9,2% недоношенных новорож­денных в начале процесса и у 41,6% доношенных и у 55,2% недоношенных в разгар заболе­вания при варианте А, что в 2 раза реже, чем при гиперэргическом варианте.

Выделенные нами 2 гемостазиологических паттерна ДВС-синдрома, предполагают раз­личия в качественной характеристике клеток красной крови, так как фрагментация эритроци­тов в мазке крови давно используется как диагностический признак, хотя отсутствие в мазке фрагментированных эритроцитов-шистоцитов не отменяет диагноза ДВС-синдрома.

Автоматизированный анализ крови позволяет получить одновременно большое количе­ство параметров, объективно характеризующих состояние эритроцитов. Мы ставили своей задачей получение ответа на вопросы: «отражают ли отдельные параметры красной крови ха­рактер ДВС-синдрома, степень фрагментации клеток, как они коррелируют с гемостазиоло-гическими параметрами».

Два клинико-лабораторных варианта неонатального сепсиса достоверно различаются по MCV, MCH, и особенно по гистограмме (см.таб № 5 и рис. № 6).

Вариант А характеризовался более низкими значениями MCV, MCH, MCHC (89,1 ±2,1 фл., 29,1±1,3 пг., 27,3±1,1 г/дл. соответственно), что сочеталось с общей гипокоагуляцион-ной и гипоагрегационной направленностью гемостаза.

У 92,9% детей с гипоэргическим вариантом сепсиса (А) в разгар ДВС-синдрома отсут­ствовали кризы гиперкоагуляции (укорочение времени АЧТВ и ПТВ), а степень гипокоагу-ляционного сдвига составляла по АЧТВ -295,3 сек и по ПТВ -19,6 сек. У части детей в вари­анте А отмечались и высокие значения MCV, то есть макроцитоз. При этом выявлены 2 ва­рианта динамики: у 35% детей макроцитоз кратковременно отмечен на начальной стадии сепсиса после чего следовал резкий сдвиг в сторону микроцитоза, что сочеталось с ухудше­нием клинического состояния ребенка; у 29,4% макроцитоз сопровождался снижением МСН, концентрации гемоглобина в эритроците (МСНС), указывающих на набухание исход­но не крупных клеток, часто предшествовал летальному исходу.

Нами обнаружена слабая положительная корреляционная зависимость между снижени­ем МО/ и низким уровнем фибриногена (г=0,54). Этот факт согласуется с давно известными наблюдениями американских исследователей Rampling M.W. и Flexman C. (1979), что дефиб-ринация крови приводит к уменьшению пластичности эритроцитов и их гемолизу, причем, связывание фибриногена с клетками и его десорбция определяется концентрацией ионов кальция и уровнем рН. Необходимо учитывать, что именно при гипоэргическом варианте сепсиса определяется более выраженные и длительно существующие гипокальциемия и мета­болический ацидоз.

Таблица № 6. Параметры красной крови в динамике неонатального сепсиса при гипо-
_________ эргическом А и гиперэргическом Б вариантах и пневмонии (М ± m).___________

Показатели	Здоровые ** новорожденные		Сепсис вариант А n=53		Сепсис вариант Б n=55		Пневмо­ния
2 сутки (n=11)	6 сутки (n=14)	Начало	Разгар	Начало	Разгар	Разгар n=48
RBC 11012/л	5,46±0,2	4,81 ±0,18	3,9±0,42	*** 2,9±0,21	5,3±0,32	*** 3,7±022	3,9±0,8
Hb (г/л)	190,00±3,6	164,4±5,38*	* 127,4±6,1	*** 103,1±3,9	* 171,3±6,1	*** 147,2±7,3	140,2±4,1
Ht (%)	54,62±1,8	49,68±2,11	43,1±1,9	33,5±2,7	51,2±1,3	37,3±1,4	38±2,3
MCV (фл)	103,52±2,4	100,88±1,0*	99,2±1,1	*** 89,1 ±2,1	108,2±1,9	*** 104,4±5,2	106,1 ±2,2
MCH (пг)	36,87±0,8	34,2±0,35*	34,2±0,4	29,0±1,3	34,5±0,7	31,5±1,4	35,3 ±1,7
MCHC (г/дл)	36,35±0,37	34,03±0,42	35,1±0,2	*** 27,3±0,39	34,0±0,5	*** 31,1±1,3	35,2 ±1,3

* - p<0,05, статистически значимые различия по t-критерию Стьюдента, сравнение ш здоровыми детьми. **-данные Р.А.Жетишева.; *** - p<0,05 - статистически значимые различия между двумя вариантами сепсиса.

Вариант Б отличается, как правило, более высокими значениями параметров MCV, MCH, MCHC (108,4±5,2 фл., 32,5±1,4 пг., 31,1±1,3 г/дл. соответственно), что сочеталось с ги-перкоагуляционной и гиперагрегационной направленностью гемостаза. Сдвиг в сторону мак-роцитоза (у одной больной Р. MCV составил 171 фл.!) в сочетании с гиперагрегацией тромбо­цитов отмечен у 59% детей.

Оценка MCV, MCH и их динамики являются объективными критериями фрагментации эритроцитов в ходе ДВС-синдрома и могут быть использованы с диагностической целью.

Размах распределения MCV эритроцитов на гистограмме (ширина основания и градиент между минимальным и максимальным значениями MCV), свидетельствующие о гетерогенно­сти популяции эритроцитов при сепсисе, выявлен при обоих вариантах сепсиса, но более вы­ражен при варианте А.

О степени фрагментации эритроцитов можно судить, сопоставляя «пик» гистограммы распределения эритроцитов по объему со средними значениями MCV, а также на основании снижения параметра МСН. «Пик» гистограммы MCV при септическом ДВС-синдроме всегда не совпадает со средними значениями и смещен влево, то есть в сторону микроцитоза (пик у здоровых и при пневмонии совпадает со средним значением MCV), поэтому средние значе­ния MCV в сравнении с гистограммой распределения, на наш взгляд, менее показательны.

Смещение гистограммы распределения MCV в сторону микро- или макроцитоза позво­ляет дифференцировать клинико-лабораторные варианты неонатального сепсиса. Вся кривая распределения при варианте А смещена по отношению к гистограмме здорового влево, а при варианте Б - вправо.

Сопоставление MCHC и осмолярности плазмы позволяет оценить состояние мембран клеток, что может иметь прогностическое значение при неонатальном сепсисе.

При гипоэргическом варианте сепсиса в начале процесса лейкоцитоз более 25000 в 1 мкл. с регенеративным сдвигом отмечен в 3 раза реже, чем при гиперэргическом варианте.

У 22,4% доношенных детей с гипоэргическим вариантом сепсиса исходно выявлена лейкопения с выраженной нейтропенией, что в 3 раза чаще, чем при варианте Б. При этом у большинства из них также отмечен регенеративный сдвиг. Для детей данной группы харак­терно раннее появление токсической зернистости.

41,6% детей при варианте А в начале процесса имели абсолютную лимфопению.

При варианте Б у 72% доношенных детей и у 71,4% недоношенных отмечался выражен­ный лейкоцитоз. 2/3 детей имели выраженный нейтрофилез с регенеративным сдвигом, лим-фопения встречалась в 2 раза реже, чем при варианте А. В 3 раза реже, чем у детей в группе А, выявлена нейтропения. Благоприятными признаками при данном варианте, на наш взгляд, является более высокая частота лимфоцитоза и моноцитоза.

Уже в начале процесса при гипоэргическом варианте сепсиса у большинства детей, не зависимо от срока гестации, выявлена эозинопения менее 100 в 1 мкл., часто сочетающаяся с ухудшением клинического состояния.

Моноцитоз в первых анализах крови при гипоэргическом варианте встречался в 2 раза реже, чем при гиперэргическом варианте сепсиса.

У детей с вариантом А в 3 раза чаще, чем при варианте Б, встречалась абсолютная мо-ноцитопения, что, по нашим наблюдениям, является прогностически неблагоприятным при­знаком.

В 3 раза чаще у детей с гипоэргическим вариантом встречается тромбоцитопения в на­чале процесса. Ни у одного из детей с вариантом А, независимо от срока гестации, не отмечен тромбоцитоз. У четверти детей при варианте Б, в начале процесса, выявлен тромбоцитоз.

В разгар заболевания выраженный лейкоцитоз с нейтрофилезом и регенеративным сдвигом встречался у детей с обеими вариантами сепсиса, чаще у больных с гиперэргическим вариантом сепсиса, но абсолютное содержание лейкоцитов и нейтрофилов при варианте А было значительно выше.

Как и в начале процесса, в разгар, для варианта А, характерна выраженная лейкопения. Лейкопения для варианта А имеет чувствительность 64-87,4% и является специфичным при­знаком данного варианта. Более высокая (в 2 раза) частота кризов лейкопении при варианте А указывает на низкие резервные возможности костного мозга при гипоэргическом варианте. Об этом же свидетельствуют: а) эозинопения, б) отсутствие полицитемии в разгар, в) наличие анемии уже в первые сутки жизни во всех гестационных группах данного варианта (у 35,2% доношенных и у 41,4% недоношенных со сроком гестации 32-36 недель).

Нейтропения встречается в 7 раз чаще при варианте А. Специфичность признака, позво­ляющего дифференцировать вырианты -95,6% для доношенных и 83% - для недоношенных. Но этот признак имеет невысокую чувствительность - 38-41%. Кризы нейтропении в динами­ке процесса в 4 раза чаще встречаются при гипоэргическом варианте.

Сдвиг «влево» выявлен при обоих вариантах сепсиса, но характер его был совершенно различен: при гипоэргическом варианте «левый» сдвиг не является регенеративным.

Таблица № 7. Гематологические показатели у детей (разгар процесса).

 

Признак	Критерий	Сепсис				пневмо­ния
		Доношенные		Масса тела 1500­2500 грамм
А n=31	Б n=55	А n=22	Б n=29	n=62
Анемия	Гемоглобин < 110 г/л	92,8и	63,0	100,0и	78,2®	38,4
Полицитемия	Гемоглобин > 200 г/л и/или эритроциты > 5,5х1012	0,0*и	9,0	0,0*и	6,2®	16,0
Лейкоцитоз	> 15000 в 1 мкл	73,6	86,4	78,2	95,2	95,2
длительность	сутки	10,9	12,3	11,9	16,7	11,6
Лейкопения	< 3000 в 1 мкл	64,0*и	19,8®	87,4*и	23,8®	8,0
длительность	сутки	13,6	4,0	15,9*и	8,0	5,6
Нейтрофилез	> 7000 в 1 мкл	67,2	86,4	64,4	90,4	93,6
длительность	сутки	10,1	13,5	8,8	14,2	10,9
Нейтропения	< 2000 в 1 мкл	38,4*и	5,4	41,4*и	17,4	11,2
длительность	сутки	5,6*и	0,2	12,3*и	3,5	1,3
Токс. зернистость	+++	51,2	48,6	64,4	68,0	48,0
Эозинофилия	> 1000 в 1 мкл	25,6*и	86,4	23,0*и	88,4	88,8
длительность	сутки	2,9*	7,7	3,1*	8,9	5,6
Эозинопения	< 100 в 1 мкл	89,6*и	16,2®	92,0*и	17,0®	9,6
длительность	сутки	9,9*и	4,1®	10,1*и	3,8®	1,4
Лимфоцитоз	> 6000 в 1 мкл	32,0*и	86,4	36,8*	88,4	76,8
длительность	сутки	3,7*	13,2	5,6	16,3	12,5
Лимфопения	< 2000 в 1 мкл	100,0*	32,4	100,0*	51,0	48,0
длительность	сутки	12,0*и	3,8	17,6и	8,9®	2,4
Моноцитоз	>1500 в 1 мкл	100,0	86,4	100,0	100,0	84,0
длительность	сутки	15,5	11,4	17,5и	12,3	9,7
Тромбоцитоз	> 450000 в 1 мкл	22,4*и	54,0®	18,5*	61,2®	12,8
длительность	сутки	1,0*	7,0®	1,2*	8,5®	1,2
Тромбоцитопения	< 100000 в 1 мкл	83,2*и	23,4®	87,4и	37,4®	12,8
длительность	сутки	12,0*и	2,7	13,2*и	3,5	1,5
Повышение РОЭ	> 10 мм. в час	41,6*	86,4®	55,2	88,4®	40,0

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса; * - Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ■ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; ф - Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

В стадии разгара у 89,6% доношенных и у 92,0% недоношенных детей группы «А» от­мечена анэозинофилия (в виде эпизодов от 3-х до 11 раз, а у 21% - на протяжении всего забо­левания при летальном его исходе), что позволяет считать этот признак специфичным для ги-поэргического варианта сепсиса. Эозинопения - высокочувствительный (89,6-92,0%) и спе­цифичный (83,4%) признак варианта А. Обращает на себя внимание, что эозинофилия не от­мечена ни у одного доношенного ребенка и зарегистрирована только у 4,6% детей со сроком гестации 32-36 недель с гипоэргическим вариантом сепсиса в начале процесса, что заставляет предполагать нарушение дезинтоксикационной функции, выполняемой этими клетками при сепсисе и усугубление тяжести эндотоксикоза (Тур А.Ф., Шабалов Н.П., 1970).

Обращает на себя внимание, что в первых анализах крови эозинофилия при варианте Б сепсиса выявлена у 23,4% доношенных и у 20,4% недоношенных детей со сроком гестации 32-36 недель.

При гиперэргическом варианте сепсиса свыше 80% как доношенных, так и недоношен­ных детей имели эозинофилию, часто сочетающуюся с улучшением клинического состояния (уменьшением признаков токсикоза, дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности и др.). Лишь 16-17% детей группы Б имели единичный эпизод эозинопении.

Отмеченный нами факт подтверждает наблюдение М.С. Маслова, назвавшего эозино-филию «красной зарей выздоровления». На высокую частоту эозинофилии при сепсисе в ста­дию выздоровления обращали внимание и другие исследователи (Кассирский И. А., 1948; Яновский Д.Н., 1957). Интересно, что именно частая эозинофилия при сепсисе, а точнее при затяжном течении сепсиса легла в основу, так называемой аллергической теории сепсиса, вы­двинутой А.В. Мельниковым (1943) и Н.Д. Стражеско (1947).

Вместе с тем, обращает на себя внимание, быстрое развитие неврологической симпто­матики у больных с гиперэргическим вариантом сепсиса. Конечно, неврологическая сим­птоматика при сепсисе имеет сложный генез, но все же, по аналогии, с патогенезом невро­логических расстройств у больных с гиперэозинофильными синдромами, нельзя исключить действие эозинофильного нейротоксина (EDN), выработанного активированными эозино-филами, на клетки ЦНС при сепсисе.

При гипоэргическом варианте сепсиса лимфопения в разгар процесса отмечена в 2-3 раза чаще, чем у детей с гиперэргическим вариантом.

При гиперэргическом варианте на фоне повышенного или нормального содержания нейтрофилов у 86,4% детей, абсолютное содержание лимфоцитов значительно колебалось от эпизодов лимфопении до стойкого лимфоцитоза. При этом лимфоцитоз выявлен более, чем у 80% детей с вариантом Б.

Таким образом, длительная лимфопения (более 2-х недель)- высокочувствительный признак (100%), но не имеет высокой специфичности, так как отмечается в виде эпизодов у 32, 4% доношенных и 51% недоношенных в варианте Б.

У 80% детей при варианте А выявлена тромбоцитопения. Тромбоцитоз в разгар процес­са у детей с вариантом Б зарегистрирован в 2-3 раза чаще, чем у детей с А вариантом.

Анализ динамики комплекса использованных нами клеточных индексов реактивности выявил существенные различия их динамики при двух вариантах сепсиса. Наблюдавшийся при гипоэргическом варианте в разгар процесс, часто на фоне нейтропении, ядерный сдвиг нейтрофилов до промиелоцитов при одновременном отсутствии в ряду клеток метамиелоци-тов и, нередко, миелоцитов («провал»), по нашему мнению, свидетельствует о том, что ИЯС в

 

В связи со сложностью трактовки гемостазиологических тестов у новорожденного, вследствие их лабильности в первые дни жизни, мы предприняли сначала исследование осо­бенностей гемостаза здоровых новорожденных в динамике 1-й недели жизни и пришли к не­ожиданному заключению: 1) Высокая лабильность параметров коагуляционного и тромбоци-тарного гемостаза при относительной стабильности ключевого фактора протеолитического каскада Хф. и отсутствия клиники тромбозов и геморрагий отражает процессы адаптации к переходным состояниям гемодинамики, дыхания, кроветворения, обмена и другим. 2) Внутри самой системы гемостаза отдельные ее звенья могут выполнять функцию поддержания ба­ланса (гипокоагуляционный сдвиг может уравновешиваться гиперагрегационным сдвигом), соответственно обеспечивая гомеостаз. Представления о внутрисистемных механизмах ком­пенсации позволило нам в дальнейшем неоднозначно трактовать гемостазиологические изме­нения, а соотносить их со всем комплексом клинико- лабораторных данных.

Так как ДВС-синдром представляет собой компонент системного воспалительного отве­та как инфекционный, так и неинфекционной природы [Bertok L.J.,1998; Bistrian B.R., 1999; Антонов А.К. и соав., 2001], нами была предпринята попытка поиска различий в характери­стике неонатального ДВС-синдрома различного генеза: постасфиктического, постоперацион­ного (асептического) и инфекционно-септического.

На основании анализа динамики гемостаза по 27 параметрам, включающим коагуляци-онное, антикоагуляционное и тромбоцитарное звенья, мы сформировали 2 различных паттер­на ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе, которые обозначили как декомпенсированный и сверхкомпенсированный вариант ДВС - синдрома. Особенности ДВС-синдрома нашли позд­нее отражение в различной качественной характеристике параметров красной крови, в част­ности MCV, MCH, MCHC и характера гистограммы распределения эритроцитов по объему при двух вариантах сепсиса.

Так как многие прокоагулянты, все антикоагулянты, КВММ, ПГ, ФН, ФВ, орозомукоид, СРБ являются белками острой фазы, то определение их содержания, позволяло оценить раз­личия в спектре медиаторов системного воспалительного ответа.

Декомпенсированный вариант ДВС-синдрома характеризовался всеми признаками коа-гулопатии потребления без видимой фазы гиперкоагуляции, удлинением всех общекоагуля-ционных тестов, низким содержанием антитромбина III, плазминогена, высокой концентра­цией ПДФ. Количество и функциональная активность тромбоцитов были низкими.

Содержание Y, YIII, X факторов, фибриногена, фибронектина (являющихся одновре­менно белками острой фазы воспаления), фактора XIII, высокомолекулярного кининогена при декомпенсированным варианте было существенно снижено. Их низкие концентрации мы рас­ценили как результат потребления в ходе коагуляции и фибринолиза при неадекватном син­тезе. На основании этих данных, а также общей гипопротеинемии мы пришли к заключению о низкой белково-синтетической способности детей с декомпенсированным вариантом ДВС-синдрома. Маркером декомпенсированного варианта явился низкий уровень "УШф., который при всех других исследованных вариантах ДВС-синдрома оказался высоким, в том числе и при асептических вариантах ДВС-синдрома. Противоречивость данных литературы относи­тельно уровня УШф. при ДВС-синдроме, на наш взгляд, находит свое объяснение в наших наблюдениях, так как ЛТПф. не только прокоагулянт, но и белок острой фазы.

рактер гемостазиологических параметров с выраженной направленностью к гиперкоагуляции (укорочение A4TB, ПТВ), повышенным содержанием основных антикоагулянтов (AT-III и a1-AT), плазминогена, более высокой агрегацией тромбоцитов на адреналин. Сверхкомпен-сированный вариант характеризовался гиперпродукцией YIII, IX, X, XIII факторов, сочетаясь с высоким уровнем фибронектина, ФВ, КВММ, орозомукоида, СРБ. Мы сделали вывод о ги­перпродукции соответствующих стимуляторов при достаточном пластическом и энергетиче­ском обеспечении синтеза белка.

Наши данные о высоком содержании при обоих вариантах именно а1-АТ, обеспечи­вающего 88% антипротеазной активности плазмы [В.В.Серов, 1995], а также С1-ИН, подав­ляющего контактную активацию тромбиновой и калликреин-кининовой систем, подтвержда­ют факт "протеолитического взрыва" при сепсисе [Balduyck M., 2000].

Абсолютные величины уровней а1-АТ и С₁-ИН при гипоэргическом «А»-варианте сеп­сиса в сравнении с гиперэргическим «Б»-вариантом были достоверно выше, что указывают, на наш взгляд, и на более высокий уровень протеаз при варианте «А». Очевидно, при вариан­те "А" не обеспечено соответствующего уровня антимедиаторов, в частности из-за дефицита эозинофилов и низкой белково-синтетической способности организма.

 

Таблица № 10. Функциональная активность тромбоцитов при гипоэргическом вариан­те сепсиса (вариант А) и гиперэргическом варианте сепсиса (вариант Б) (разгар инфек-

ционного процесса).

Параметры		Вариант А	Вариант Б	Р-значение между вариантами
Агрегация на адреналин (%)	минуты	M±m; n=53	M±m; n=84
	1	2,3±0,9*	2,1±1,3	> 0,05
	2	4,2±1,5*	6,6±0,9*	> 0,05
	3	5,7±1,4*	8,2±1,4*	> 0,05
	4	6,4±1,7*	10,7±1,8*	< 0,05
	5	6,8±2,1*	13,9±1,2*	< 0,05
6	8,3±2,3*	15,8±1,5*	< 0,05
7	9,5±1,9*	17,2±1,4*	< 0,05
8	11,4±2,4*	18,6±1,7*	< 0,05
9	10,3±1,9*	21,1 ±2,0*	< 0,05
10	9,9±1,7*	22,3±2,3*	< 0,05
Агрегация на АДФ большие агрегаты (у.е.)		3,7±0,9*	8,2±1,5	< 0,05
Агрегация на ристцетин большие агрегаты (у.е.)		17,2±4,7*	27,6±3,9	< 0,05

Примечание: Группа А - гипоэргический вариант сепсиса (декомпенсированный ДВС-синдром). Группа Б -гиперэргический вариант сепсиса (сверкомпенсированный ДВС-синдром). * - достоверно ниже в сравнении с группой здоровых (р< 0,05).

Таким образом, эндотоксикоз при гипоэргическом сепсисе «А» имеет, на наш взгляд, отличную от варианта «Б» качественную характеристику, что отражается в гемостазиограм-ме. В итоге мы сформулировали концепцию о гетерогенности системного воспалительного ответа при неонатальном сепсисе.

Различия в частоте клинической манифестации ДВС-синдрома в виде тромбо-геморрагических расстройств (лишь у 37% доношенных больных при варианте Б) мы связы­ваем с отсутствием дефицита белков коагуляционного каскада, меньшей степенью блокады контактной активации свертывания, торможением фибринолиза, а также компенсаторно по­вышенной агрегацией тромбоцитов.

Улучшение клинического состояния новорожденных (как видно из табл. № 9) сопрово­ждалось существенным стиранием различий между двумя вариантами: у выживших детей не отмечалось достоверных различий по концентрации ФГ, VII^., УПф., ГХф., Xф., ВМК, а1-АТ, С1-ИН.

Что касается ДВС-синдрома при других формах неонатальной патологии (см.таб. № 12), то было показано, что гипокоагуляционный криз, выявляемый у всех детей, перенесших по­лостные операции и отмечаемый в первые 4 дня после вмешательства, при отсутствии допол­нительных, отягощающих факторов (например, повторной операции или инфекции) не по­вторялся. Эта непродолжительность криза и способность к самокомпенсации в системе гемо­стаза указывает на наличие пластических и энергетических резервов, вследствие менее тяже­лого антенатального страдания при отсутствии инфекционных осложнений, была отличи­тельным признаком послеоперационного ДВС-синдрома. Как правило, ДВС-синдром другого генеза носил волнообразный характер большинства параметров гемостаза в динамике, и дети имели повторные кризы гипокоагуляции.

 

Таблица № 12. Параметры гемостаза у детей с ДВС-синдромом, осложнившим течение

пневмонии и ранний послеоперационный период.

Параметры		Опериров анные		Постгипоксический синдром, осложненный пневмонией и ДВС-синдромом (n = 17)
Криз гипокоагу-ляции (n = 35)	Период стабилиза­ции (n = 26)	Фаза гипер­коагуляции	Фаза гипо-коагуляции	Улучшени
АЧТВ (сек)		264,9+20,7*	42,2+5,3	39,9+1,2*	173,2+5,6*	59,9+3,2
ПТВ (сек)		33,5± 2,7*	15,9+0,9	15,6+1,4*	35,8+2,9*	14,4+2,1
ТВ (сек)		26,5+ 2,1*	19,1+0,4	19,2+2,2*	27,9+3,1*	19,8+2,0
ФГ (г/л)		1,2+0,2*	3,1+0,2*	2,1+0,4	1,3+0,3*	3,3+0,6*
YII ф (%)		64,5+3,3	75,3+4,0*	78,3+2,8	71,6+2,5	84,2+3,1
YIII ф (%)		102,0+8,3*	110,0+15,5*	98,2+4,5*	99,8+5,7*	127,2+7,5
1Х ф (%)		69,2+2,9*	77,4+5,0	78,8+2,2	71,9+2,1	103,8+4,3
Х ф (%)		83,3+4,5*	66,9+2,5	89,9+2,6*	82,9+2,3*	89,3+3,5*
ФВ (%)		241,0+21,8*	186,0+27,2	229,6+13,7*	241,6+12,1*	231,1+11,2*
ПГ (мкг/л)		34,3+1,8*	62,7+8,7	42,6+4,3	37,0+2,1*	63,8+3,8*
ПДФ (мкг/л)		39,7+10,2*	10,2+4,0*	23,5+2,1*	22,1+2,4*	7,4+2,1
ФН (г/л)		0,13+0,01*	0,29+0,04*	0,08+0,01*	0,1+0,01*	0,15+0,01
АТ-Ш (г/л)		0,09+0,01*	0,30+0,02*	0,1+0,01*	0,12+0,01*	0,2+0,03
а1-АТ (г/л)		3,3 +0,3*	2,3 +0,3*	2,0+0,13	2,59+0,24*	2,43+0,21*
ВМК (%)		-	-	73,5+2,1*	61,2+4,5*	94,2+3,5
Тром. (тыс.хЮ9)		135,0+11,5*	254,3+12,6	94,1+14,5*	101,6*+8,9*	198,9+16,1
Агрегация тромбоцитов на адреналин (%).
Минуты	2	31,7+5,0*	16,8+4,2	19,9+1,9*	19,9+1,9*	27,9+2,3*
	5	47,7+11,4*	22,2+5,1	27,9+3,7*	27,9+3,7*	21,0+1,2
8	59,2+8,2*	25,5+5,3	29,2+4,1	29,2+4,1	23,8+1,9
10	47,8+14,0*	27,8+5,3	31,8+2,5	31,8+2,5	23,8+2,8

Примечание: * р<0,05 между кризом гипокоагуляции и периодом стабилизации у оперированных детей и между фазами гипокоагуляции или гиперкоагуляции и улучшением.

В ходе работы по изучению острофазовых белков у больных с сепсисом получены дан­ные, на наш взгляд, помогающие дифференцировать два варианта неонатального сепсиса. Полученные результаты этого исследования и представлены на рисунке № 7.

Различия в спектре исследованных параметров выявились по концентрации большин­ства изученных белков, но особенно: ФГ, ФН, ВМК, а2-МГ, АТ-Ш, ПГ, YIII фактору.

Варианту «Б», несмотря на активно текущий ДВС с гиперкоагуляционной направлен­ностью, были свойственны более высокие уровни всех перечисленных белков, чем при вари­анте «А».

Общим для обоих вариантов сепсиса, как указывалось, является повышение у 100% больных а1-АТ, С₁-ИН и фактора Виллебранда (ФВ), что свидетельствует о высоком уровне протеолитической активности плазмы, повреждении эндотелия, повышенной проницаемости сосудистой стенки при септическом системном воспалительном ответе. Однако, абсолютные величины уровней а1-АТ (2,9 г/л) и С₁-ИН (0,62 г/л) при гипоэргическом «А»-варианте в сравнении с гиперэргическим «Б»-вариантом (2,1 г/л и 0,3 г/л соответственно) были досто­верно выше.

Это указывает на более высокий уровень протеаз при варианте «А», заставляющий предполагать более выраженные повреждения, в том числе и сосудистой стенки при гипоэр-гическом варианте, что находит свое подтверждение в клинической картине у этих больных: высокая частота сосудисто-тромбоцитарных геморрагических расстройств, отеков, гипотен-зии, олигоанурии и т.д.

Повышение ингибиторов связано с рядом обстоятельств, однако при гипоэргическом варианте сепсиса, выявляется закономерность, установленная нами ранее у детей с гемоли­тической болезнью новорожденных - снижение АТ-III сопровождается закономерным ком­пенсаторным повышением а1-АТ и а2-МГ, а затем и С1-ИН.

Повышенный уровень а1-АТ, возможно, связан еще с одним обстоятельством - он мо­жет ингибировать тромбин, факторы 1Ха, Х1а, XIIa, плазмин, калликреин, трипсин, микроб­ные сериновые протеиназы, однако основная протеиназа на которую направлено действие а1-АТ является эластаза нейтрофилов, способная разрушать коллаген и эластин. Рисунок № 7. Белки острой фазы у здоровых доношенных детей, а также при гипоэрги­ческом «А» и гиперэргическом «Б» вариантах сепсиса в разгар процесса.

ишемией и реперфузией органов. Основное патогенетическое звено этих повреждений связа­но с эффектами активированных полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯ). Так вот, блокируя взаимодействие ПМЯ с эндотелиоцитами, С1-ИН оказывает выраженный клеточный протек-тивный эффект, поэтому его повышение в 2 раза, по сравнению с сепсисом «Б», у больных с сепсисом «А» представляется реакцией на более выраженное повреждение клеток, коррели­руя с рН и уровнем глюкозы (г=0,67; г=0,77 соответственно). Как мы уже указывали, метабо­лический ацидоз и гипергликемия являются характерными признаками сепсиса, особенно его гипоэргического варианта, и связаны, на наш взгляд, с цитолизом и нарушением функции клеточных мембран.

Низкий уровень общего белка плазмы (М±т = 29,2± 2,7 г/л), ее гиперосмолярность (при «А» варианте - 309-312 мосм/л, при «Б»-варианте- 298-303 мосм/л), дефицит объема цирку­лирующей крови (ОЦК) (в группе «А-76,5-78,5 мл/кг, «Б» -79,7- 91,5 мл/кг) - также подтвер­ждают высказанную точку зрения. Это коррелирует с более высокой и длительной (до 2-х недель) при варианте «А» гипотензией, требовавшей постоянной инотропной поддержки.

Повышенное содержание С-реактивного белка (СРБ) и орозомукоида (ОМ) имело ме­сто в обеих группах, однако, не у всех больных (орозомукоид - у 91% детей, а СРБ - у 66% больных, независимо от варианта). Высокий уровень ФВ у 100% септических детей обеих групп (см. рис. № 7) свидетельствует о системном повреждении эндотелия при любом кли-нико-лабораторном варианте сепсиса.

Далее мы исследовали параметры гуморального иммунитета на основании уровней им­муноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, а также оценивали бактерицид­ную активность фагоцитов в тесте с нитро-синим тетразолием.

 

Таблица № 13. Сравнительная характеристика содержания иммуноглобулинов (Ig) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у детей с двумя вариантами сепсиса и

пневмонией (M±m).

Показатель	Гипоэргический сепсис (вариант А)		Гиперэргический сепсис(вариант Б)		Пневмония		Здоровые
	Начало	Разгар	Начало	Разгар	Начало	Разгар
n =31	n =31	n =55	n =55	n =62	n =62	n =17
IgG (г/л)	3,3±0,6 **	4,5±0,42 ***	4,4±0,2	6,1 ±0,05	6,0±0,4	8,7±0,7	9,1±0,4
(г/л)	0,6±0,07 **	0,66±0,44 ***	1,4±0,09	1,34±0,05	У 73% отс. У остальн. 0,5±0,17	0,8±0,06	0,34±0,03
(%+)	100**	100	75	85	33	67	34
ЦИК (у.е)	33,0±2,2 **	50,0±3,8 ***	44,8±4,4	116,2±4,4	51,0±9,3*	97,0±10,0 *	29,3±2,0

Примечание: * р<0,05 между стадией начала и разгара пневмонии ** р<0,05 между стадиями начала при двух вариантах сепсиса

Низкий уровень IgG при первом обследовании у всех детей с неонатальным сепсисом, характеризует иммунитет матери и соответственно низкий пассивный иммунитет новорож­денного. Наиболее низкие значения IgG в группе «А» были обнаружены у недоношенных де­тей со сроком гестации 32-36 недель.

В стадии разгара процесса увеличивался уровень IgM, ЦИК при обоих вариантах неона-тального сепсиса, но в большей мере при гиперэргическом. Показатели НСТ - теста, как сти­мулированной, так и особенно уровня базальной продукции активных форм кислорода, вы­явили различия между вариантами. Разность между стимулированной и базальной активно­стью, характеризующая низкий «резерв» функциональной активности, была наименьшей при варианте А. Это согласуется с имевшей место токсической зернистостью нейтрофилов на фо­не отсутствия нейтрофилеза. Уровень IgA был более высоким при гипоэргическом сепсисе и коррелировал с концентрацией а1-АТ и ФВ. Повышение уровня IgA при сепсисе мы связыва­ем с двумя причинами. С одной стороны, возможен его транспорт через поврежденную ги­поксией и инфекцией плаценту. С другой, складывается впечатление, что он может служить показателем острофазового процесса, так его уровень был высоким и часто коррелировал с повышением уровней СРБ, ФН, а1-АТ при асептическом воспалении (после операции).

Особое значение в оценке воспалительной реакции при сепсисе принадлежит факторам неспецифической резестентности, таким как фагоцитоз. Еще по данным Бермана В.М. и со­авт. (1958) главными особенностями воспалительной реакции в ранний внеутробный период является незавершенность фагоцитоза, а также ее лабильность, неустойчивость, подвержен­ность колебаниям, тенденция к угасанию в зависимости от воздействия факторов внешней среды, поэтому изучению особенностей воспалительной реакции, особенно ее неспецифиче­ским факторам мы придавали особое значение. Рисунок № 8.

 

При варианте «Б» (гиперэргическом) уровни ЦИК, IgM и функциональная активность фагоцитов (НСТ-тест) были исходно выше, чем при гипоэргическом, возрастая в динамике септического процесса в 3-3,5 раза, а затем снижались, коррелируя с уровнями моноцитов, лимфоцитов, эозинофилов, индексов ЛИ, ИИР. Следует отметить, что длительное прогрес­сивное повышение уровня ЦИК, является неблагоприятным прогностическим признаком при любом варианте неонатального сепсиса. Оно свидетельствует о нарушении элиминации ЦИК, по-видимому связанной с депрессией моноцитарных клеток («эндотоксиновая толерант­ность»). Патогенный эффект высоких концентраций ЦИК, возможно, также ответственен за освобождение ферментов ПМЯ и повреждение сосудистой стенки. С другой стороны, одним из возможных механизмов поддержания напряженности внутреннего пути активации коагу­ляции при гиперэргическом варианте сепсиса, на наш взгляд, мог быть именно высокий уро­вень ЦИК. Известно, что при болезни Шенлейн-Геноха (иммунокомплексное заболевание) гиперкоагуляционная фаза длительна.

Полученные нами данные о нарушении как базальной, так и стимулированной продук­ции кислородных радикалов в НСТ-тесте, подтвердили представление о низкой фагоцитарной активности фагоцитов новорожденных с перинатальной патологией. Они согласуются с ре­зультатами, полученными Агафоновой Т.А.(1992), выявившей дефект хемотаксиса на С5а при высоком уровне метаболической активности и хемокинеза у детей с хронической внутриут­робной гипоксией и острой интранатальной асфиксией. Автор выявил ингибиторы хемотак­сиса в сыворотке этих детей, а также нарушения метаболизма и лизосомальной секреции фа­гоцитов.

Более выраженное при гипоэргическом варианте «А» нарушение способности фагоци­тов к полноценному ответу в НСТ-тесте на фоне нейтропении мы связываем как с более вы­соким уровнем ЭТ, способного активировать нейтрофилы с освобождением эластазы [Ерю-хин И.А., Шашков 1995; Bossink A.W. et al., 1999], повреждать клетки, стимулировать апоп-тоз нейтрофилов [Srugo I. et al., 1991; Atici A. et al., 1996], так и с низким уровнем Т₃, выяв­ленного нами при гипоэргическом варианте неонатального сепсиса.

Особенностям гормонального профиля септических больных посвящено много работ. Выявлены: повреждение гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у погибших больных [Sumita S. et al., 1994], супрессия ТТГ- ответа на рилизинг гормон гипоталамуса у септиче­ских больных с полиорганной недостаточностью - центральная супрессия [Leon-Sanz M., 1997], «синдром низкого Т₃» (без повышенной продукции тропного гормона), сочетающийся с тяжелом течением неонатального сепсиса [Schilling J.U. 2000]. Miers W.R., Barrett E.J. (1998) описали синдром резистентности организма септического больного к экзогенному и эндоген­ному гормону роста- СТГ, депрессию продукции тестостерона и повышении эстрадиола. Lorente J.A. (1997) выявил сниженную чувствительность рецепторов к норадреналину при тяжелом сепсисе, диссоциация концентрации АКТГ, в эндорфинов и кортизола (последние 2 гормона были повышены без адекватного увеличения АКТГ).

Имеются многочисленные сообщения о надпочечниковой недостаточности при септиче­ском шоке у детей. Недавно высказана точка зрения, что прокальцитонин, синтезирующийся мононуклеарами крови, а также клетками АПУД системы является не только маркером сеп­сиса, но показателем степени его тяжести и даже прогностическим признаком. Его синтез мо­дулируется ЛПС. Анализ работ свидетельствует также о том, что на разных стадиях септиче­ского процесса, имеется различный гормональный статус. При этом, если вначале процесса имеет место адаптивная стимуляция желез внутренней секреции, то в дальнейшем их дис­функция.

Наш выбор определяемых гормонов был обусловлен прежде всего необходимостью проверить предположение о нарушении белково-синтетической функции печени и нарушении усвоения глюкозы при гипоэргическом варианте сепсиса. Как известно гормоны щитовидной железы контролируют 25 ферментов белкового синтеза. Гормоны щитовидной железы также контролируют синтез ферментов фагоцитов, обеспечивающий метаболический взрыв, лежа­щий в основе их бактерицидности.

Анализ уровней ТТГ, Т3 и базального СТГ в разгар процесса подтвердил наличие гор­мональных дисфункций у 100% новорожденных с сепсисом и выявил различия при 2-х кли-нико-лабораторных его вариантах гипоэргическом (А) и гиперэргическом (Б).

Полученные нами данные об исходно низких концентрациях ТТГ и Т3, низком уровне общего белка, низком IgG при гипоэргическом варианте «А» указывают на незрелость систе­мы: гипоталамус — гипофиз - щитовидная железа уже при рождении и предполагают несо­стоятельность механизмов иммунологической защиты и их гормонального обеспечения, что отличает эту группу от гиперэргического варианта «Б».

 

Гипотиреоидизм септического генеза, отмеченный нами только при гипоэргическом ва­рианте, согласуются с представлением о повреждающем эффекте ЭТ, в частности рецепторов для ТТГ на фолликулярных клетках щитовидной железы. На повреждение всей гипоталамо -гипофизарно - тиреоидной оси у погибших больных указывают Leon Sans М. и др. (1994). В целом такой вариант SIRS можно охарактеризовать как "дефицитный". Необходимо иметь ввиду не только дефицит белков, энергодефицит, но и дефицит лимфокинов вследствие лим-фопении, а также возможный дефицит цитокинов моноцитарного происхождения.

	ПРИЗНАК	Чувствительность (Частота признака %)		Специфичность для сепсиса
СЕПСИС	ПНЕВМОНИЯ
18	Гипербилирубинемия	29-42**	12,8	87,2
19	Повышение трансаминаз >0,7	38-41 **	6,4	93,6
* только в начале процесса                  ** зависит от варианта сепсиса

 

У детей с гиперэргическим вариантом - «Б» не отмечено признаков угнетения функции щитовидной железы, как исходно, так и в динамике септического процесса. Различия в харак­тере гормональных дисфункций мы связываем со степенью эндотоксинемии. Известно, что ЭТ в зависимости от концентрации способен оказывать различное воздействие на оси: гипо­таламус - гипофиз - надпочечники и гипофиз - щитовидная железа. [Leon-Sanz M., Lorente J.A., 1997]. Повышенную продукцию Т₃ (15,4% детей) мы наблюдали только при гиперэрги­ческом варианте «Б». В этой же группе характерной чертой гормонального профиля был вы­сокий базальный уровень СТГ. Резистентность организма септического больного к эндоген­ному (и экзогенному) фактору роста связывают с двумя обстоятельствами [Hiimskerk V.H. et

al., 1997]:

1)  снижением под влиянием цитокинов экспрессии рецепторов для СТГ на клетках пече­ни и снижением вследствие этого продукции инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР1);

2)  наличием общего сигнального пути у СТГ и ИЛ-1Р на клетках печени, что препятст­вует реализации анаболических эффектов СТГ

Таким образом, сопоставление клинико-лабораторных данных, включающих гемоста-зиологические, гормональные, иммунологические, клеточные характеристики, а также ряд белков острой фазы подтвердило наши представления о существовании двух вариантов не-онатального сепсиса и позволило сформировать 2 различных паттерна соответственно вари­антам сепсиса.

В таблице № 13 приведены предлагаемые нами критерии дифференциальной диагно­стики между сепсисом и локальной инфекцией- пневмонией. Большинство из них обладает высокой специфичностью в отношении диагноза сепсис, но не все имеют высокую чувстви­тельность.

В таблице № 14 представлены предлагаемые нами критерии дифференцировки между двумя клинико- лабораторными вариантами неонатального сепсиса у детей с массой более 1500 гр. Часть признаков имеет место лишь в начале процесса или только в разгар. Имеются особенности, связанные с гестационным возрастом у глубоконедоношенных. У детей менее 1000 грамм нам не удалось выделить варианты.

Лечение. Все дети получали комплексную лекарственную терапию. Рассматривая под­ход к лечению новорожденных детей с сепсисом, прежде всего надо подчеркнуть, что при всех вариантах основным является противоинфекционная терапия - рациональный выбор ан­тибиотиков, однако, часть детей не откликается даже на адекватную терапию антибиотиками без иммунологической поддержки (специфическая пассивная иммунотерапия).

Стартовая антибактериальная терапия проводилась сочетанием ампициллина с гентами-цином в возрастных дозировках. У 50% детей группы А стартовая антибактериальная терапия оказалась неэффективной (курс составил 3-4 дня), что потребовало замены антибиотиков. В дальнейшем эти дети потребовали в среднем 4-6 курсов антибактериальной терапии. В 35% случаев, как исходные антибиотики использовались аминогликозиды 2 поколения и цефалос-порины III поколения, при этом наблюдался благоприятное течение заболевания.

 

Таблица № 14 . Чувствительность и специфичность признаков, позволяющих диффе-

ренцировать два клинико-лабораторных варианта неонатального сепсиса. (гипоэргический — А и гиперэргический- Б).

 

№	ПРИЗНАК	Чувствительность (Частота признака %)		Специфичность для варианта сепсиса
СЕПСИС А	СЕПСИС Б
1	АЧТВ < 35 сек АЧТВ > 180 сек	15,2 84,6	87,2 7,5	84,8 для Б 92,5 для А
2	ПТВ < 14 сек ПТВ > 33 сек	7,6 67,5	56,1 12,3	92,4 для Б 87,7 для А
3	Тромбоцитопения < 80000	91-100	18	82 для Б
4	Гипоагрегация тромбоцитов	100	20	80 для А
5	Лейкоцитоз > 25000 в мкл Лейкопения < 3000 в мкл	53 64	72 20	28 для Б 80 дляА
7	Эозинопения или полное отсутствие эозино-филов	92	18	82 для А
8	Индекс ЛИИ > 3,5	100	8,6	91,6 для А
9	Индекс ИИР < 0,5	100	14,5	85,5 для А
8	Сдвиг до промиелоцитов	92	66	34 дляА
10	MCV < 94 фл	85,7	35,4	50,3 для А
11	ФГ < 1,0 г/л	89	7	93 для А
	ФН < 0,13	92	11	89 дляА
12	АТ-III < 0,12	97	17	83 для А
14	Гипергликемия >6,5 ммоль/л	100	79	21 для А
15	Гиперкалиемия	64	43	57 для А
16	Гипокальциемия	70	43	57 для А
17	Гипопротеинемия	58,0	9	91,0 для А
18	Гипербилирубинемия	42,0	29	71,0 для А
19	Повышение трансаминаз >0,7	41,6	37,8	62,2 для А
20	BE >      ацидоз метаб.	86	16,0	84,0
21	Дефицит ОЦК > 30%	19	33	81 для Б
22	Синдром «low» Т3 или 4 ТТГ норма Т3	31,3 47,2	0,0 0,0	100 для А 100 для А
23	СТГ > 50 нг/мл	25,5	65,5	74,5 для Б

 

У детей группы Б стартовая антибиотикотерапия была эффективна в 62,5% случаев (курс в среднем составил 7-10 дней). У 25% детей начальными антибиотиками явились ами-ногликозиды и цефалоспорины III поколения (все дети поступили на отделение реанимации в возрасте более 10 дней). Количество курсов антибактериальной терапии было меньше, чем в группе А и составило 3-4 курса.

У детей с пневмониями эффективность стартовой антибиотикотерапии отмечалась в 86% случаев. Дети получили в среднем 2 курса антибиотиков.

Как известно, новорожденные характеризуются низким резервом пула гранулоцитов, что является одним из факторов, способствующих генерализации инфекции. В последнее 10 лет в клинической практике нашли применение колониестимулирующие факторы (КСФ). Мы при­меняли гранацит (гранулоцитарный КСФ) у 14 новорожденных (из них 10 - с гипоэргическим вариантом сепсиса и у 4 с пневмонией) и у 1 ребенка 10 лет с ожоговой болезнью, ослож­нившейся нейтропенией (1,2х10⁹). Применение граноцита в течении 3 дней по 5 мкг/кг при инфекционном процессе у большинства детей приводит к стимуляции нейтропоэза и клини­ческому улучшению. У недоношенных (<32-х недель) более выражен ядерный сдвиг, чем пролиферативный эффект. У 21,4% глубоконедоношенных детей на фоне увеличения количе­ства нейтрофилов положительная динамика клиники инфекционно-септического процесса отсутствовала.

Достаточно широко в настоящее время для лечения сепсиса применяют препараты им­муноглобулинов, содержащих в высоких концентрациях IgG (интраглобин) или IgM (пентог-лобин). На нашем отделении для лечения применяют только препараты содержащие IgM в повышенном количестве, исходя из двух клинических наблюдений:

1)   У части детей с сепсисом применение интраглобина вызывает ухудшение состояния.

2)   Титр антител к различным возбудителям инфекционных процессов, как бактериальных, так и вирусных, примерно одинаков, как в препаратах, содержащих IgG, так и IgM.

Также необходимо учитывать, что рецепторы для IgM имеются на Т-хелперах, поэтому применение его имеет ни только быстрый клинический эффект, связанный с элиминацией возбудителя, но и со стимуляцией «долговременного» иммунного ответа. C другой стороны, возможность ухудшения состояния на фоне применения интраглобина может объясняться тем, что рецепторы для Fc- фрагмента IgG имеются на многих типах клеток, продуцирующих цитокины, а также киллерах/супрессорах, тем самым, он способен не только увеличить коли­чество циркулирующих цитокинов, но и подавлять «долговременный» иммунный ответ.

На небольшой группе детей, мы проанализировали эффект пентаглобина. Препарат по­лучало 45 человек. Все дети получали пентаглобин в разгар инфекционного процесса. При своевременном назначении пентаглобина детям группы А (17 детей), не менее 2-3 раз, на­блюдалось более благоприятное течение инфекционно-септического процесса. Но, несмотря на, применение пенгаглобина неблагоприятный исход наблюдался в 60% случаев.

В группе Б препарат получили 16 детей. Пятикратно лекарство получил только один ре­бенок. Остальные получили пентаглобин 1-3 раза. Дети имели, по сравнению с вариантом А, более выраженный ответ на применение иммуноглобулин, в виде положительной динамики клинико-рентгенологической картины, лабораторно - снижение уровня лейкоцитоза, сниже­ние ЛИИ, повышение индекса реактивности, стабилизации биохимических показателей. Смертность на фоне применения препарата составила 20%.

В группе детей с пневмониями пентаглобин получали 12 детей, благоприятный исход наблюдался в 100% случаев применения препарата.

По нашим наблюдениям, переливание свежей и консервированной крови, а также пре­паратов, приготовленной из нее, у детей с вариантом Б сепсиса может вызвать ухудшение, как клинического состояния, так и лабораторных показателей, возможно связанное с допол­нительным поступлением с клетками медиаторов воспаления и прокоагулянтов. При гиперэр-гическом варианте сепсиса высокоэффективны методы экстракорпоральной детоксикации, в частности, плазмаферез, гемосорбция, по-видимому, уменьшающие уровень и цитокинов, и ЦИК, и продуктов протеолиза.

Эффективность глюкокортикоидов безусловна при осложнении сепсиса надпочечнико-вой недостаточностью, то есть в качестве заместительной терапии. Что касается использова­ния больших доз гормона, воздействующего на многие обменные процессы, лимфоидную ткань, стабилизирующего мембраны, то этот вопрос нельзя считать научно разработанным, скорее терапия пока носит эмпирический характер.

Длительность инотропной поддержки при гипоэргическом варианте сепсиса составила в среднем 9,4±5,4 суток (в 29,4% случаев использовалась комбинация допамина, добутрекса и/или адреналина). При гиперэргическом варианте длительность применения инотропов со­ставила 5,0±2,1 суток (комбинированное использование инотропных средств наблюдалось в 4%). У детей с пневмониями длительность инотропной поддержки составила 4,0±1,5 суток (комбинированное терапию получали всего 3,2% детей). Таким образом, хотя при гипоэрги-ческом варианте сепсиса меньшее количество детей получали инотропные препараты, дли­тельность ее была в 2 раза большей, они требовали для стабизации гемодинамики гораздо большие дозы инотропов и в 6 раз большие количество детей нуждались в комбинированной терапии.

Базовым раствором при проведении инфузионной терапии был 10% раствор глюкозы с электролитами. При выборе концентрации раствора глюкозы обязательно учитывалась осмо-лярность плазмы крови больного, так как изотоническим является только 5% раствор (осмо-лярность=300,6±1,6). У части детей мы проконтролировали осмолярность вводимых препара­тов. Результаты работы показали, что осмолярность применяемых растворов нередко колеба­лась от 330 до 780 мосмоль/л, то есть большинство растворов, применяемых для инфузионной терапии, являются гиперосмолярными. Эти исследования еще раз убедили нас, что осмоляр-ность, как плазмы крови детей, находящихся в критическом состоянии, так и осмолярность растворов, применяемых при проведении инфузионной терапии у больных, требует постоян­ного лабораторного контроля и коррекции при необходимости.

Таблица № 15. Лечение при различных вариантах сепсиса новорожденных.

 

Препараты	Гипоэргический вариант сепсиса (А)	Гиперэргический ва­риант сепсиса (Б)
Антибиотики	Эффективны при рациональном выбо­ре и максимальной дозе. Рано противо­грибковые препараты	Недостаточный эф­фект даже при рацио­нальном выборе
Интраглобин	Положительный эффект дискуссионен	Возможно ухудшение
Пентаглобин	Показано раннее курсовое применение	Может быть эффекти­вен при раннем одно­кратном применении
Спец. иммунотерапия	Положительный эффект	Недостаточный эф­фект
Переливание свежей крови	Положительный эффект	Ухудшение
Переливание нейтрофильной массы, назначение GM-CSF	Положительный эффект	Ухудшение
Терапия интерфероном	Положительный эффект	Не показана
Плазмаферез	Нет эффекта	Положительный эф­фект
Глюкокортикоиды	Ухудшение	Положительный эф­фект в первые часы болезни
Антиагрегантная терапия	Нет эффекта или ухудшение	Положительный эф­фект

 

Динамика. По мере стихания инфекционного процесса на первый план выступали нев­рологические нарушения и поражение легких (см.табл. № 16). У 67,2% доношенных детей с гипоэргическим вариантом и 75,2 % доношенных с гиперэргическим вариантом, а также у всех недоношенных детей, независимо от варианта сепсиса, имелись признаки энцефалопа­тии. У детей, перенесших пневмонию, энцефалопатия наблюдалась у половины больных. Ве­дущим синдромами при выписке из ДГБ №1 были: (см. табл. № 16).

Средний койко-день у выживших доношенных детей при варианте А, в среднем, соста­вил 68,1 суток, при Б варианте 51,9 суток. У недоношенных детей сохраняются та же законо­мерность: при гипоэргическом сепсисе дети дольше находились в стационаре.

Летальность при гипоэргическом варианте сепсиса в 4 раза, как у доношенных, так и не­доношенных детей, выше.

Особенности течения сепсиса у глубоконедоношенных (менее 32 недель гестации). 

При бактериологическом обследовании у недоношенных детей, при сохранении закономер­ностей для вариантов сепсиса, гораздо чаще, чем у доношенных, высевается грамотрицатель-ная флора. Грибы рода Candida, независимо от варианта, обнаруживались в 3 раза чаще, чем у доношенных.

При анализе факторов риска обращает на себя внимание, что они отличаются от тех, которые были значимы у детей, родившихся на сроке гестации 32-36 недель. Различия каса­лись частоты и профиля инфекций, появлением в варианте Б хориоамнионита, патологии же­лудочно-кишечного тракта (у 40% матерей группы Б) при одновременном снижении частоты анемий и болезней сердечно- сосудистой системы.

В профиле интранатальных факторов риска при варианте Б, более чем в 3 раза вырос процент тяжелой асфиксии, в 1 ,5 раза частота кесарева сечения, в 24 раза по сравнению с до­ношенными выросла частота преждевременной отслойки плаценты. В целом вариант Б у глубоконедоношенных представляется более гетерогенным по профилю неблагоприятных факторов анте- и интранатального развития и, следовательно особенностям реактивности но­ворожденных.

Вариант А сохраняет признаки, прямо или косвенно подтверждающие более тесную связь с генетически обусловленными причинами. Одновременно в данной группе повышает­ся значимость возраста (до 20% - беременные до 17 лет) и средовых факторов (неблагопри­ятный социальный статус, аборты, вредные привычки).

У детей с массой тела менее 1000 грамм сохранилась значимость эндокринопатий и па­тологии желудочно-кишечного тракта у матери, что еще раз подтверждает правомерность концепции о ведущей роли генетических факторов в возникновении сепсиса. Одновременно снижалась частота острых инфекций у беременных, по сравнению с детьми 1000-1500 гр. (при сохранении роли хронических и урогенитальных). Существенно вырос процент хронической внутриутробной гипоксии и ЗВУР. Необходимо отметить, что все дети перенесли гипоксию, причем у большинства детей отмечена сочетанная гипоксия. Частота гестоза у беременных данной группы была одной из наиболее высокой среди обследованных групп детей. У 1/3 женщин отмечен хориоамнионит, гораздо реже встречавшийся у беременных других групп, то есть при рождении более зрелых детей. Резко увеличилась частота быстрых родов, прежде­временной отслойки плаценты. Почти что в 2 раза, по сравнению с доношенными, возросло количество женщин, имевших длительный безводный промежуток. Значимость травмирую­щих факторов упала до 9%.

Большинство детей, обсуждаемых групп, родились в крайне тяжелом состоянии. Тя­жесть состояния определялась дыхательной недостаточностью, гемодинамическими наруше­ниями и неврологической симптоматикой.

 

Клинический признак		Неонатальный сепсис у глубоконедоношенных
		Масса тела =1000 -1500 гр.		Масса тела<1000 гр.
А* (n=25)       Б* (n=21)		n=23
% детей, имеющих данный признак
Крайне тяжелое состояние при рождении		92,0	86,4	90,3
ЦНС при рож­дении и в пер­вые 12 часов жизни	Гипервозбудимость	8,0	14,4	4,4
	Угнетение	88,0	81,6	90,3
Судорожный с-м	16,0	24,0	4,4
Гипертензионно-гидроцефальный с-м	8,0	9,6	8,8
ДН       степени в первые 12 часов жизни.		92,0	90,7	90,3
Пороки развития		44,0	24,0	17,4
Геморрагические расстройства		88,0	86,4	86,0

Примечание: А* - гипоэргический вариант сепсиса. Б* - гиперэргический вариант сепсиса.

Обращает на себя внимание высокая частота геморрагического синдрома во всех обсу­ждаемых группах детей (см. таблицу № 17), но все-таки структура геморрагического синдро­ма при двух вариантах сепсиса отличалась. При варианте А сепсиса преимущественно встре­чались сочетанные формы геморрагического синдрома. Как и у доношенных детей, только при варианте А сепсиса на аутопсии в структуре геморрагического синдрома обнаружены кровоизлияния в надпочечники. При варианте Б сепсиса преобладали локальные формы ге­моррагического синдрома. Дети с массой тела менее 1000 грамм, с одной стороны напомина­ли детей с гипоэргическим вариантом, а с другой - с гиперэргическим. Так, у большинства из них отмечены сочетанные формы и кровоизлияния в надпочечники, но в то же время, в 2 раза чаще, чем при варианте А, отмечены изолированные ВЖК и тромбозы.

У глубоконедоношенных детей с сепсисом отмечена такая же тенденция, что и у полно­весных: в первые 72 часа жизни клинические проявления инфекционного процесса чаще вы­явлены при варианте Б сепсиса, чем при А (52,8% и 36,0% соответственно), что свидетельст-вало об интранатальном инфицировании. У детей с массой тела < 1000 гр. в первые трое су­ток клинические проявления инфекционного процесса манифестировали у 30,1%, что являет­ся наименьшей частотой среди обследованных групп.

Выраженная гипотензия, как в начале, так и в разгар процесса, примерно с одинаковой частотой отмечена у детей всех рассматриваемых групп (от 84,0% до 91,2% в начале и от 76,8% до 81,0% в разгар процесса). При варианте А длительность гипотензии была более про­должительной (13,2±3,7 и 8,9±1,6 суток, соответственно) и для ее коррекции дети требовали более высоких доз инотропных препаратов, как правило, сочетания допамина с добутрексом, то есть у детей данных групп отмечены те же закономерности, что и у более полновесных но­ворожденных. Максимальная длительность гипотензии (16,6±3,9 суток) отмечена у детей с экстремально низкой массой тела при рождении, хотя они, в подавляющем большинстве, и не требовали высоких доз инотропных препаратов.

Как и при гипоэргическом варианте сепсиса у доношенных детей, у глубоконедоношен­ных гипертензия чаще наблюдалась при варианте А.

Что касается нарушений сердечного ритма, то как видно из таблицы № 18, ситуация у глубоконедоношенных детей отличается от более зрелых новорожденных - в начале процесса во всех группах одинаково встречается, как брадикардия, так и тахикардия. Таблица № 18. Клинико-лабораторные показатели в динамике сепсиса у глубоконедо-

 

Признак	Первые 72-96 часов жизни			Разгар процесса
	1000-1500 гр.		<1000 гр. n=23	1000-1500 гр.		<1000 гр. n=23
Вариант А n=25	Вариант Б n=21
Вариант А n=25	Вариант Б n=21
% детей, имеющих данный признак
Гипотензия (сред. АД<30 мм.рт.ст.)	84,0	91,2	86,0	80,0	76,8	81,0
Гипертензия (сред. АД>50 мм.рт.ст.)	40,0	23,8	34,4	48,0	28,6	52,2
Брадикардия (< 100 в 1 минуту)	76,0	81,6	81,7	16,0	14,4	17,2
Тахикардия (> 180 в минуту)	84,0	91,2	90,3	76,0	86,4	81,7
Олигурия	84,0	91,2	81,7	84,0	81,6	81,7
ОПН	28,0	38,4	51,6	28,0	33,6	64,5
Гипертермия > 37,5°С	32,0	33,6	34,4	68,0	72,0	68,8
Гипертермия > 38,0 °С	20,0	24,0	21,5	24,0	33,6	30,1
Гипотермия < 36,0 °С	32,0	33,6	81,7	88,0	52,8	81,7

В начале процесса олигурия и ОПН встречались у глубоконедоношенных детей чаще, как при гипоэргическом, так и при гиперэргическом вариантах сепсиса, по сравнению с до­ношенными детьми, хотя достоверные различия обнаружены только при варианте Б (р<0,05). В разгар процесса у доношенных детей при варианте А, как олигурия, так и ОПН, встречают­ся несколько чаще, чем у детей с массой тела от 1000 до 1500 грамм, хотя различия недосто­верны (р>0,05). При варианте Б в разгар отмечается противоположная тенденция - у глубоко­недоношенных чаще встречается как олигурия, так и ОПН. Интересно, что ОПН при варианте Б, в разгар процесса у глубоконедоношенных, встречается даже чаще, чем при гипоэргиче-ском, но различия недостоверны (р>0,05).

В целом, расстройства температурного гомеостаза у глубоконедоношенных детей при сепсисе встречались чаще, чем у более зрелых новорожденных. Для них характерна гипотер­мия, как в начале, так и особенно варианте А в разгар септического процесса

Глубоконедоношенные дети, как в начале, так и в разгар сепсиса имели выраженные метаболические нарушения (см. таб.№ 19). Как видно из представленной таблицы, наиболее часто у детей, рассматриваемых групп, отмечены нарушения обмена глюкозы, встречающие­ся достоверно чаще, чем у доношенных. При этом закономерности, выявленные нами у до­ношенных новорожденных при различных вариантах сепсиса, в большинстве, остались ана­логичными у детей с массой тела 1000-1500 грамм.

Наиболее часто отмечена гиперкалиемия, встречающаяся гораздо чаще у глубоконедо­ношенных, чем у доношенных новорожденных с соответствующими вариантами сепсиса. Наиболее часто гиперкалиемия выявлена у детей с массой менее 1000 грамм.

Содержание кальция в динамике септического процесса имело те же закономерности, что и описанные нами у доношенных новорожденных: в начале процесса гипокальцемия ха­рактерна для варианта Б, а в разгар - для варианта А. У глубоконедоношенных новорожден­ных, независимо от варианта сепсиса, гипокальцемия встречается чаще, чем у доношенных. Наиболее часто гипокальцемия встречается у детей со сроком гестации менее 28 недель, как в начале, так и в разгар заболевания.

Гиперосмолярность у глубоконедоношенных отмечена при обоих вариантах сепсиса, но при этом осмолярность была ниже при гиперэргическом варианте сепсиса.

У детей со сроком гестации 28-32 недели выявлены характерные лабораторные измене­ния для различных вариантов сепсиса. Общей чертой клинического анализа крови при вари­анте А была панцитопения. Анемия отмечена у 45,2% детей уже в первые сутки жизни, носи­ла гипорегенераторный характер. Уровень гемоглобина был обычно низкий (ниже 110 г/л). Лейкопения имела место у 83,9% на 1 неделе жизни, а у 32% сохранялась и на 3 неделе. В разгар процесса у 77% детей выявлена лимфопения, у 64% - моноцитопения. Эозинопения на 2 неделе зарегистрирована у 95% больных.

Таблица №19. Биохимические показатели у детей (менее 32 недель гестации).

Признак	Первые 72-96 часов жизни			Разгар процесса
	1000-1500 гр.		<1000 гр.	1000-1500 гр.		<1000 гр.
	Вариант А	Вариант Б
Вариант А	Вариант Б
n=25	n=21	n=23	n=25	n=21	n=23
% детей, имеющих данный признак
Гипербилирубинемия	48,0	43,2	51,6	84,0*	72,0	86,0.
Повышение активн. трансаминаз	4,0	4,8	0,0	40,0*	28,8	30,1
Гипергликемия	56,0**	76,8	73,1	92,0*	81,6	81,7*
Гипогликемия	52,0**	38,4*	43,0	16,0*	28,8	21,5
Гипокальциемия	20,0**	52,8	68,8.4	60,0*	38,4	34,4*
Гиперкалиемия	48,0	57,6	68,8*	76,0	81,6	81,7
Гипонатриемия	16,0	14,3	13,0	12,0	19,4	30,4 ♦•
Гипернатриемия	12,0*	23,8*	17,2	16,0	19,4	21,5
Гипопротеинемия	56,0	67,2	68,8	64,0*	28,8	47,8.
Ацидоз метаболический	88,0	91,2	94,6	96,0	96,0	100,0
Осмолярность плазмы	311±1,9*	305±2,7	310±2,3	316±1,7*	304±2,3	309±2,5

•      - р<0,05 между глубоконедоношенными и доношенными детьми с соответствующими вариантами;

* - р<0,05 между гипоэргическим и гиперэргическим вариантами сепсиса у глубоконедоношенных;

• - р<0,05 между вариантом А сепсиса и детьми с массой тела менее 1000 грамм;

♦ - р<0,05 между гиперэргическим вариантом сепсиса и детьми с массой тела менее 1000 грамм;

В группе с вариантом Б также наблюдалась анемия, но уровень эритроцитов и гемогло­бина был выше. Моноцитопении и эозинопении не отмечено ни на одном сроке обследова­ния. Характерным был лейкоцитоз с нейтрофилезом и регенеративным сдвигом, у части больных - лейкемоидная реакция. При этом у глубоконедоношенных детей выявлено большее количество лейкоцитов, чем у более полновесных детей. У всех детей имел место абсолют­ный моноцитоз и у 90% - эозинофилия.

Гемостазиограмма новорожденных со сроком гестации менее 32 недель, сохраняя харак­терные черты, присущие вариантам сепсиса (при «А»- варианте - выраженная коагулопатия и тромбоцитопения потребления, а при «Б» варианте - гиперкоагуляция и гиперагрегация, с выраженной гиперпродукцией факторов свертывания и антикоагулянтов), все-таки имела су­щественные особенности. Так, все дети отличались исключительно широким диапазоном ко­лебаний отдельных параметров в динамике септического процесса. У большинства детей имели место как кризы гипокоагуляции, так и гиперкоагуляции (в 2 раза чаще, чем у доно­шенных) в период разгара. При анализе гемостазиограмм, впоследствии умерших детей, пока­зано, что даже на высоте гиперкоагуляционного криза, у них отсутствуют компенсаторные изменения в тромбоцитарном гемостазе-отмечается гиперагрегация, без дезагрегации тром­боцитов. Ситуация, на наш взгляд, очень опасная, т.к. у всех этих детей имелись ВЖК, диаг­ностированные по УЗИ головного мозга, и в последующем подтвержденные на аутопсии. Можно предположить, что ВЖК у части детей, особенно при гиперагрегации тромбоцитов, чаще отмеченной при сверхкомпенсированном варианте, связаны с ишемически-тромботическим механизмом, что требует учета при проведении терапии.

Гемостазиограмма новорожденных с массой тела менее 1000 грамм при рождения имела ряд отличительных особенностей. В начале септического процесса у новорожденных данной группы гемостазиограмма напоминала изменения, выявленные у новорожденных с декомпен-сированным вариантом ДВС-синдрома: выраженная гиперкоагуляция (по АЧТВ), достаточно высокий уровень некоторых прокоагулянтов (Y, YIII, XI, XII) и антикоагулянтов (АТ-III, а2-МГ, С1-ИН), свидетельствующие об активации всех протеолитических систем плазмы. Одно­временно у детей данной группы отмечалось удлинение ПТВ, коррелирующие (r=0,01) с низ­ким содержанием витамин К-зависимых про- и антикоагулянтов. Агрегационная активность тромбоцитов на адреналин достоверно отличалась, от отмеченной у новорожденных с массой тела 1000-1500 гр. группы А (была более высокой), так и от новорожденных группы Б (была более низкой). Дети характеризовались ранней дезагрегаций тромбоцитов, более чем в 70,0% случаев. У больных, погибших в последствии, дезагрегация тромбоцитов встречалась в 3 раза чаще.

В разгар процесса гемостазиологическая ситуация резко менялась: хотя у детей данной группы и отмечены «кризы» гиперкоагуляции, причем достаточно более выраженные, чем у новорожденных со сверхкомпенсированным вариантом сепсиса, для них более характерна ги-покоагуляционная и гипоагрегационная направленность гемостаза. Оперированных дети дан­ной группы имели характерные для оперированных профили гемостаза с типичными кризами гипокоагуляции, доходившими до 750 секунд АЧТВ. В послеоперационном периоде агрега­ция тромбоцитов на адреналин носила исключительно высокий характер, что, возможно, яви­лось причиной тромбоза у одного ребенка рассматриваемой группы и непосредственной при­чиной смерти.

Анализ иммунологического статуса детей данной группы, независимо от варианта тече­ния сепсиса, низкий уровень IgG, особенно у детей с массой тела менее 1000 грамм. Отмечен значительно повышенный исходно и особенно резко возрастающий в динамике (до 2,1 г/л) уровень ЬзМ и, что обращает на себя внимание, существенно повышенный уровень IgA. Со­держание ЦИК было повышенным у детей с Б вариантом.

В гормональном профиле выявлены особенности, характерные для вариантов сепсиса.

При лечении сохранялись такие же тенденции как у доношенных: при гипоэргическом варианте длительность антибактериальной терапии, в среднем, дольше и они требуют больше­го количества курсов. Максимальная длительность антибактериальной терапии, как впрочем, и всего остального лечения, отмечена у детей с массой тела менее 1000 грамм.

По мере стихания инфекционного процесса, как и у более зрелых детей, на первый план выступали неврологические нарушения и поражение легких (см.таблицу № 20).

Как видно из представленной таблицы, все глубоконедоношенные дети, независимо от варианта сепсиса, имели признаки энцефалопатии. Ведущим синдромами при выписке из ДГБ №1 были: (см. таблицу № 20). Степень поражения ЦНС определялась как тяжелая у 70,0% де­тей с вариантом А и у 62,5% глубоконедоношенных варианта Б. Все дети с экстремально низ­кой массой тела при рождении имели тяжелую степень поражения ЦНС.

При анализе заболеваемости, выживших от сепсиса детей, обращает на себя внимание высокая частота развития хронических неспецифических заболеваний легких во всех группах. По нашим представлениям, патогенез хронических заболеваний легких при вариантах сепсиса разный, то есть они являются гетерогенной группой заболеваний. Еще в 20-40 годы прошлого столетия некоторые крупные патологи и педиатры придавали огромное значение в патогенезе болезней человека реакциям соединительной ткани. Так, академик А. А. Богомолец (1928) подчеркивал: «Возраст организма, его здоровье определяется в значительной мере возрастом и здоровьем его соединительной ткани. Поливалентность зародышевой соединительной ткани является причиной того, что мутирующие влияния на эмбриональные элементы мезен­химы фенотипически проявляются клеточными элементами зрелой соединительной ткани в столь разнообразных формах. При тщательном патологическом анализе в большинстве по­добных случаев удается обнаружить системное конституциональное нарушение». Также не­обходимо учесть, что еще со времен Р. Вирхова известно, что воспаление является аутохтон-ным процессом, с выраженной стадийностью, развивающиеся в течение определенного вре­мени. Исходя из этих представлений, становится не вполне объяснимым раннее формирова­ние (2-10 сутки) БЛД, как впрочем и ретинопатии недоношенных, у некоторой части детей. Таким образом, уже антенатально у этих детей должен действовать какой-то фактор, приво­дящий к «гиперобразованию» соединительной ткани, а кислород или инфекционный агент являются только факторами-стимуляторами этого процесса.

Мы проанализировали протоколы вскрытия всех детей, обследованных нами, а также еще 84 новорожденных, погибших от других причин, с признаками бронхолегочной диспла-зии, в качестве основного или сопутствующего диагноза, на секции. У больных с сепсисом, по нашему мнению, указанный механизм (генетической предрасположенности) играет роль при гиперэргическом варианте сепсиса, и может заключаться в повышенном количестве рецепто­ров и/или их чувствительности к ФРФ, может быть других цитокинов, или ферментов, при­нимающих участие в синтезе различных типов коллагена. Косвенно наши предположения подтверждают множественные признаки соединительнотканного дизэмбриогенеза, клиниче­ски обнаруженные, более чем 25% этих детей. Обращает на себя внимание, что у большинст­ва (70%) родителей, выживших детей и у них самих встречались признаки соединительнот­канного дизэмбриогенеза.

Средний койко-день у выживших детей при варианте А, в среднем, составил 86,7 суток, при Б варианте - 89,3 суток. Выжившие дети с массой менее 1000 грамм находились в ДГБ№1 92,3 суток, что является максимальной продолжительностью среди обследованных групп. Таблица № 20. Общая характеристика групп глубоконедоношенных детей, перенесших

инфекционно- септический процесс в неонатальном периоде.

Показатель		Масса тела 1000-1500 грамм		Масса тела менее 1000 гр.
		Вариант А	Вариант Б
n=25	n=21	n=23
Средняя длительность ИВЛ (сут)		24,7	16,8	35,6
Средняя длительность инфузионной терапии (сут)		29,6	24,8	38,7
Оперативные вмешательства (%)		40,0	33,3	27,3
БЛД (%)		20,0	31,3	66,6
ЦНС при выписке (%)	Синдром гипервозбудимости	20,0	18,7	22,2
	Синдром угнетения	50,0	56,3	55,5
Судорожный	10,0	12,5	11,1
Гипертензионно-гидроцефальный	30,0	25,2	33,3
Средняя длительность пребывания в реанимации (сут)		39,7	37,4	45,2
Средняя длител. пребывания в стац. (выжившие) (сут)		86,7	89,3	92,3
Средняя длител. пребывания в стацион. (умершие) (сут)		7,9	5,4	6,8
Летальность (%)		60,0	23,8	68,8

Летальность при гипоэргическом варианте сепсиса в 3 раза выше, чем при гиперэргиче-ском. Максимальная летальность (68,8%) - у детей с массой менее 1000 гр. при рождении (см. табл. №20). Расхождение клинического и патологоанатомического диагноза по нозологиче­скому признаку отмечено у 4 детей с вариантом А, у 1 - с Б вариантом и у 2 новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении. Анализируя причины расхождения диагнозов у умерших больных, нам представляется, что патологоанатомы, как и клиницисты, должны помнить, что такая же ситуация была и 50 лет назад, побудившая академика М.С. Маслова в 1960 указать, что « не всегда налицо и патологоанатомические данные для подтверждения диагноза сепсиса. Во многих случаях очевидной картины сепсиса на секции не наблюдается, и только посмертный посев из крови и из органов заставляет патологоанатома согласится с кли­ницистами и с их диагнозом». К этим словам можно добавить, на наш взгляд, только одно хо­рошо известное положение - посмертного посева из крови или органов при сепсисе, может и не быть, что ни в коем случае не должно исключать этот диагноз. Так, в экспериментальной работе, результаты которой приводятся в журнале «Врач» (1885) профессор Fador показал, что после введения в кровь животным бактерий и развитии у них клиники сепсиса, иногда по­смертно и прижизнино не удается получить положительного высева, как из крови, так и из ор­ганов. За 117 лет, прошедших с этого наблюдения, опубликованы результаты многочисленных исследований, как клинических, так и экспериментальных, подтверждающих эти факты. Практические рекомендации.

1)   Для оптимизации терапии неонатального сепсиса рекомендуется использование, выделен­ных нами, двух клинико-лабораторных вариантов сепсиса, основанных на гемостазиологиче-ских, гематологических (индексы клеточной реактивности и изменений гистограммы распреде­ления эритроцитов по MCV), а также биохимических параметрах.

2)   Для оценки вероятного развития неблагоприятного гипоэргического варианта неонатально-го сепсиса необходимо учитывать наличие у будущей матери заболеваний иммунопаталогиче-ской природы, аллергии немедленного типа, эндокринопатий и хронических заболеваний ЖКТ, а у детей со сроком гестации более 32 недель гестации, кроме того, осложненный аку-шерско-гинекологический анамнез в виде спонтанных абортов и гибели ранее рожденных де­тей.

3)   Раннее развитие метаболических расстройств в виде гипергликемии, гиперкалиемии, мета­болического ацидоза, гипопротеинемии у ребенка с локальным очагом инфекции позволяет трактовать его, как больного с развивающимся сепсисом и проводить соответствующую тера­пию.

4)   Для оптимизации терапии ДВС-синдрома при сепсисе рекомендуется использование, выде­ленных нами, двух вариантов - декомпенсированного и сверхкомпенсированного.

5)   Использование индексов клеточной реактивности позволяет не только дифференцировать варианты сепсиса, но и проводить дифференцированную терапию.

6)   Использование анализа MGV и гистограмм распределения позволяет рано диагностировать ДВС-синдром и начать соответствующую терапию.

ВЫВОДЫ.

1)    Разработан паттерн критериев диагностики неонатального сепсиса, позволяющий диффе­ренцировать его от локальных пневмоний у новорожденных.

2)    Установлено наличие 2-х клинико-лабораторных вариантов неонатального сепсиса: гипо-эргического и гиперэргического, различающихся по характеристике системного воспалитель­ного ответа (реакции красной и белой крови, гемостаза, спектру белков острой фазы, пара­метрам иммунитета, уровню ТТГ и Т3), а также по срокам появления, степени, длительности и характеру гемодинамических, дыхательных и метаболических расстройств.

3) Выявлены различия в профиле антенатальных факторов риска при 2-х вариантах сеп­сиса. При гипоэргическом варианте (в группе доношенных и недоношенных со сроком геста-ции > 32 недель) присутствовали заболевания матерей с генетической предрасположенностью в виде атопий и эндокринопатий, отсутствовавшие в варианте гиперэргическом. В профиле риска в варианте гиперэргическом доминировали средовые факторы (социальные, вредные привычки, инфекции).

4) Выделены 2 паттерна ДВС-синдрома при сепсисе: декомпенсированный, характеризую­щийся общей гипокоагуляционной и гипоагрегационной направленностью, и сверх-компенсированный, характеризующийся кризами гиперкоагуляции и гиперагрегации.

5)   При гипоэргическом варианте установлен факт высокой частоты гипотиреоидизма (у 78,5% новорожденных).

6)   При неонатальном сепсисе, особенно при гиперэргическом варианте (65,3% детей), обна­ружена высокая частота толерантности к СТГ. Имеется положительная корреляция между уровнем глюкозы и СТГ.

7)   У детей со сроком гестации 28-32- недели, также как и у более зрелых новорожденных, сепсис имеет 2 клинико- лабораторных варианта, сохраняющих основные черты гипоэргиче-ского и гиперэргического вариантов, однако имеются некоторые различия в гемостазиологи-ческих паттернах, параметрах красной крови и степени тяжести метаболических расстройств. Чаще диагностирован септический шок и только при гипоэргическом варианте имели место кровоизлияния в надпочечники. Сепсис у детей со сроком гестации менее 28 недель не имеет выраженных различий по вариантам.

Публикации по теме диссертации:

1)   Иммунологическая характеристика ликвора и сыворотки крови новорожденных с различной перинатальной патологией. Материалы I Всерос. съезд акушер.-гинекологов, Челябинск. 1992, стр. 221-222 (Соавт. Дюков Э.В., Назаров В.Ю., Шабалова Н.Н.).

2)   Варианты течения ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе. В сб.: Междун. научн.-практ. конф. "Современная перинатология и перинатологические аспекты патологии детского возрас­та" - СПб.-1996.- стр. 56-58 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

3). Внутричерепные сосудистые нарушения при полицитемии у новорожденных. Материалы северозапад. конференции неврологов, СПб, апрель 1997, стр. 84-87. (Соавт. Шумилина А.П., Скоромец А.А., Бондарев В.В.).

4)   Характеристика анте- и интранатального периодов у новорожденных с тяжелой перинаталь­ной патологией. В кн. "Перинатологические грани репродуктологии и детской гинекологии", под. ред. Гуркина Ю.А., СПб, 1997, стр 10-13 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

5)   Характеристика гемостаза здоровых новорожденных первой недели жизни. В кн. "Перинато-логические грани репродуктологии и детской гинекологии", под. ред. проф. Гуркина Ю.А., СПб,1997, стр 45-49 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

6)   Особенности паттерна кардиоинтервалографии у детей с перинатальной патологией. Мате­риалы 1 Северо-Западной конференции педиатров и детских хирургов, СПб, 1997, стр.63. ( Со-авт. Могутов С.С., Шабалов Н.П., Любименко В.А).

7)   Использование анализа структуры синусовой аритмии в оценке сердечно-сосудистой систе­мы при различных формах неонатальной патологии. Материалы 1 Северо-Западной конферен­ции педиатров и детских хирургов, СПб, 1997, стр.64 (Соавт. Шабалов Н.П., Любименко В.А., Могутов С. С., Соколова О.В.).

8)   Опыт применения препаратов синтетического сурфактанта на отделениях реанимации у де­тей с синдромом дыхательных расстройств. Материалы 1 Северо-Западной конференции педи­атров и детских хирургов, СПб, 1997, стр.67 (Соавт. Шабалов Н.П., Иванова Л.И.).

9)   Применение синтетического сурфактанта у новорожденных детей. Материалы Всеросийской Конференции по клинической фармакологии, Саратов, 1998, стр. 54 (Соавт. Любименко В.А., Шабалов Н.П.).

 

10)    Характеристики структуры ритма сердца при проведении ИВЛ и инотропной поддержки у детей с тяжелой перинатальной патологией. Материалы Всеросийской Конференции по клини­ческой фармакологии, Саратов, 1998, стр. 63 (Соавт. Шабалов Н.П).

11)    Влияние гемо- и плазмотрансфузий на некоторые показатели гемостаза у новорожденных. Материалы Всеросийской Конференции по клинической фармакологии, Саратов, 1998, стр. 67. (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

12)   Варианты течение ДВС-синдрома при тяжелой неонатальной патологии. Материалы кон­ференции молодых ученых России, Москва, 1998, стр. 104-105 (Соавт. Шабалов Н.П.).

13)   Особенности кардиоинтервалограммы у детей с тяжелой перинатальной патологией. Мате­риалы конференции молодых ученых России, Москва, 1998, стр. 106 (Соавт. Шабалов Н.П., Соколова О.В.).

14)   Особенности течения неонатального сепсиса. Материалы Y Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 1998, стр. 135-137 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова

Н.Н.).

15)   Проблема сепсиса в неонатальном периоде. Журнал акушерства и женских болезней.-ВМА.-1998.-Спец.вып. "Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии", стр. 145­146 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

16)   Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеут-робной жизни новорожденного. Педиатрия, 2000, № 3, стр. 84-91 (Соавт. Шабалов Н.П., Шаба-лова Н. Н.).

17)   Сепсис новорожденных. В кн. Шабалова Н.П. и др. «Асфиксия новорожденных», Москва, МЕДпресс, 1999, стр.393-407 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

18)   Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Сепсис новорожденных. Новости фармакоте­рапии, СПб, 2000, том 7, стр. 62-69 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

19)   Гормон роста, тиреотропный гормон и трийодтиронин при неонатальном сепсисе. В кн.: Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. 2000 год, г. Москва. Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного. М., 2000, стр. 210-211 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н., Кравцова А.А.).

20)   Особенности острофазового ответа при различных вариантах неонатального сепсиса. В кн.: Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. 11 - 13 сентября 2000 года, г. Москва. Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного. М., 2000, стр. 217-218 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

21)   Системный воспалительный ответ в неонатальном периоде. В сб.: Актуальные вопросы ди­агностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении СПБ., ВМА, 2001, стр. 61 (Со-авт. Шабалов Н. П.).

22)   Гетерогенность системного воспалительного ответа при неонатальном сепсисе. Акад. мед. журн. 2001. Т.1.№3., стр. .81-88 (Соавт. Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н.).

23)   Сравнительная характеристика течения сепсиса недоношенных детей с экстремально низ­кой массой тела при рождении. В. сб. Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков, СПб., 2001, стр.62.

24)   Особенности течения сепсиса у глубоконедоношенных детей. В. сб. Современные техноло­гии диагностики и лечения детей и подростков, СПб., 2001, стр.60 (Соавт. Шабалов Н.П., Ша-балова Н.Н.).

25)   Применение препаратов экзогенного сурфактанта у новорожденных с тяжелой перинаталь­ной патологией. В. сб. Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков, СПб., 2001, стр.64. (Соавт. Шабалов Н.П., Любименко В.А., Огурцов С.В).

26)   Вещества низкой и средней молекулярной массы при эндогенной интоксикации у новорож­денных. В. сб. Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков, СПб., 2001, стр.60 (Соавт. Евтюков Г.М., Петрова Н.А.).

27)   Основы перинатологии под ред Шабалова Н.П. и Цвелева Ю.В. Москва, «МЕДпресс-информ», 2002 (Соавт. Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. и др.).

28)   Профиль анте-и интранатальных факторов риска развития гипоэргического и гиперэргиче-ского вариантов неонатального сепсиса у детей с различными сроками гестации. В сб. контра­цепция и репродуктивное здоровье подростков, СПб, 2002, стр. 71-77.